Kolesterol og CYP3A4/5-metabolisme gjennom graviditet og postpartum (CAMCAP)

Denne studien tar for seg det andre målet med bevilgningen (R01 HD0899455), som er å bestemme tidsmessige endringer i CYP3A4-mediert legemiddelmetabolisme sekvensielt gjennom graviditet og etter fødsel.

I studier med humane hepatocytter fant vi at serum fra kvinner i første trimester førte til det høyeste CYP3A4-uttrykket sammenlignet med de fra andre eller tredje trimester eller etter fødsel. Blant hormonene med forhøyede plasmakonsentrasjoner tidlig i svangerskapet, viste våre studier at skjoldbruskkjertelhormon øker CYP3A4-ekspresjonen i humane hepatocytter. Basert på resultatene antok vi at CYP3A4-mediert legemiddelmetabolisme er høyest under tidlig graviditet (sammenlignet med de senere tidspunktene for svangerskapet eller postpartumperioden) delvis på grunn av endringer i thyreoideahormonkonsentrasjonen.

For å teste denne hypotesen vil vi evaluere omdannelsen av endogent kolesterol til dets 4β-hydroksykolesterolmetabolitt, som forenkles av CYP3A4. For å vurdere tilleggsfaktorer som påvirker CYP3A-aktivitet, vil vi innhente DNA. Omtrent 75 % av afroamerikanere, men bare 10-20 % av mennesker av europeisk avstamning, bærer den aktive allelen CYP3A5*1, som signifikant øker clearance av mange CYP3A4/5-substrater, inkludert omdannelsen av kolesterol til 4β-hydroksykolesterol.