Tutkimus maksan vajaatoiminnan vaikutusten arvioimiseksi Miricorilantin farmakokinetiikkaan

Sisällyttämiskriteerit:

• Tupakoimattomat tai kevyet tupakoitsijat (enintään 5 savuketta/päivä tai nikotiinia vastaava määrä), joiden BMI on ≥18,0 ja ≤32 kg/m2 ja paino ≥50,0 kg.
• Naispuolisten osallistujien on oltava lapsettomia tai halukkaita käyttämään hyväksyttävää kohdunsisäistä ehkäisylaitetta 4 viikkoa ennen tutkimusta ja sen ajan sekä 90 päivää tutkimuslääkkeen annon jälkeen.
• Seksuaalisesti aktiivisten miespuolisten osallistujien on oltava valmiita käyttämään hyväksyttävää ehkäisymenetelmää annostelusta aina vähintään 90 päivään tutkimuslääkkeen antamisesta.
• Täydellinen pidättäytyminen heteroseksuaalisesta yhdynnästä, kun tämä on sopusoinnussa osallistujan suosiman ja tavanomaisen elämäntavan kanssa.
• Miesten osallistujien on oltava valmiita olemaan luovuttamatta siittiöitä ennen kuin 90 päivää tutkimuslääkkeen antamisesta.
• Arvioitu glomerulussuodatusnopeus (eGFR) ≥ 60 ml/min/1,73 m^2 seulonnassa munuaissairauden ruokavalion modifikaatiolla, 4 muuttuja (MDRD4) yhtälö.

Lisäkriteerit vain kontrolliryhmän osallistujille:

• Populaatioperusteisesti vertaillaan osallistujille, joilla on kohtalainen maksan vajaatoiminta sukupuolen, iän (± 10 vuotta) ja painon (± 20 %) mukaan.
• Kliinisesti merkittävien neurologisten, endokriinisten, kardiovaskulaaristen, keuhkojen, hematologisten, immunologisten, psykiatristen, maha-suolikanavan, munuaisten, maksan (mukaan lukien kolekystektomia) ja aineenvaihduntasairauksien puuttuminen.
• Ei-kliinisesti merkitsevä poikkeama laboratoriotutkimustuloksissa (albumiini ≥ normaalin alaraja (LLN), kokonaisbilirubiini ≤ ULN, aspartaattiaminotransferaasi (AST) ≤ normaalin yläraja (ULN), alaniiniaminotransferaasi (ALT) ≤ ULN, alkalinen fosfataasi ≤ ULN).

Muut osallistumiskriteerit vain maksan vajaatoimintaa sairastaville:

• Osallistuja, jolla on vakaa maksan vajaatoiminta (Child-Pugh [CP] luokka A tai B ryhmän mukaan)
• Dokumentoitu parenkymaalinen maksasairaus, joka on todistettu ultraäänellä, tietokonetomografialla (CT), magneettikuvauksella (MRI) tai biopsialla.
• Osallistujat, joilla on krooninen (≥ 6 kuukautta) lievä tai keskivaikea maksan vajaatoiminta, joka on ollut kliinisesti vakaa
• Sinulla on maksan vajaatoiminta CP-luokituspisteillä arvioituna: lievä (5-6 pistettä) tai kohtalainen (7-9 pistettä) maksan vajaatoiminta, jolla on tiedossa oleva maksasairaus.
• Sinulla on ei-kliinisesti merkittäviä löydöksiä fyysisessä tarkastuksessa ja kliinisissä laboratoriotutkimuksissa.
• Keskivaikeaa maksan vajaatoimintaa sairastavilla potilailla, joilla on vain alkoholiton steatohepatiitti (NASH), tulee olla aiemmin tai esiintynyt metabolista oireyhtymää tai tyypin 2 diabetesta, kliinisiä ominaisuuksia tai aikaisempaa maksan biopsiaa, ALAT ≥ 43 IU/L miehillä ja ≥ 28 IU/L naisilla ja lukuun ottamatta osallistujia, joilla on aikaisempi maksakoepala, osallistujilla tulee olla tällä hetkellä tai aiemmin jokin seuraavista: MRI-rautakorjattu T1 (cT1) -arvo > 800 ms, MRI-protonitiheysrasvafraktio (PDFF) maksan rasvapitoisuus ≥ 8 % tai FibroScan-maksa jäykkyysmittaus (LSM) ≥ 8,5 kilopascalia (kPa).

Poissulkemiskriteerit:

• Kliinisesti merkittävä sairaus tai leikkaus 4 viikon sisällä ennen annostelua.
• Ruoansulatuskanavan leikkaus, joka häiritsee fysiologista imeytymistä ja liikkuvuutta tai mahalaukun vyöhykkeitä.
• Kliinisesti merkittävä anamneesi tai jokin maha-suolikanavan patologia tai ratkaisemattomat maha-suolikanavan oireet, jotka voivat häiritä lääkkeen imeytymistä.
• Aiempi itsemurhataipumus, taipumus kohtauksiin, sekavuustila tai kliinisesti merkitykselliset psykiatriset sairaudet.
• Mikä tahansa sairaus, jota glukokortikoidiantagonismi ja/tai mineralokortikoidiantagonismi voi pahentaa, kuten autoimmuunisairaus, reumasairaus, hypotensio tai posturaalinen hypotensio.
• Kliinisesti merkittävät EKG (EKG) poikkeavuudet tai elintoimintojen poikkeavuudet seulonnassa
• Akuutti virushepatiitti 6 kalenterikuukautta ennen tutkimuslääkkeen antamista.
• Positiivinen koronavirustauti 2019 (COVID-19) -testi seulonnassa
• Gilbertin oireyhtymän historia
• Hallitsematon hyperlipidemia
• Merkittävää huumeiden väärinkäyttöä 1 vuoden aikana ennen seulontaa tai mietojen huumeiden viihdekäyttöä 1 kuukauden aikana tai kovien huumeiden käyttöä 3 kuukauden sisällä ennen seulontaa, elleivät osallistujat käyttävät vain maksan vajaatoimintaa sairastaville osallistujille jotakin näistä lääkkeistä reseptimääräisinä.
• Merkittävää alkoholin väärinkäyttöä kuuden kuukauden aikana ennen seulontaa tai säännöllistä alkoholin käyttöä kuuden kuukauden aikana ennen seulontakäyntiä.
• Plasman luovutus 7 päivän sisällä ennen annostelua. 50–499 ml:n veren luovutus tai menetys 30 päivän sisällä tai yli 499 ml 56 vuorokauden aikana ennen annosta.
• Naispuoliset osallistujat, joilla on positiivinen raskaustesti.
• Osallistuja, jolla on positiivinen alkoholitesti seulonnassa.
• Aiemmat allergiset reaktiot miricorilantille tai muille vastaaville lääkkeille
• Tunnettu kliinisesti merkittävä yliherkkyys jollekin tutkimuslääkkeen aineosalle tai apuaineelle
• Aiempi osallistuminen tutkimukseen miricorilanttien kanssa.
• Osallistunut kliiniseen tutkimukseen, jossa annettiin tutkittavaa tai markkinoitua lääkettä tai laitetta 30 päivän sisällä ennen annostelua.
• Osallistujat, jotka ovat ottaneet suun kautta, parenteraalisesti, depot- tai nivelensisäisiä glukokortikoideja 12 kuukauden aikana ennen tutkimuslääkkeen antamista; tai intranasaalisia, paikallisia tai inhaloitavia glukokortikoideja 2 viikon sisällä ennen tutkimuslääkkeen antamista.
• Miespuoliset osallistujat (mukaan lukien miehet, joille on tehty vasektomia) raskaana olevan tai imettävän kumppanin kanssa.
• Imettävät naispuoliset osallistujat
• Kyvyttömyys tai vaikeus niellä tabletteja
• Kyvyttömyys saada laskimopunktio ja/tai sietää katetrin laskimopääsyä.

Muut poissulkemiskriteerit vain terveille ryhmille (ei maksan vajaatoimintaa) osallistujille:

• Aiemmin dokumentoitu parenkymaalinen maksasairaus, joka on todistettu esimerkiksi ultraäänellä, tietokonetomografialla, magneettikuvauksella tai biopsialla.
• Kaikki kliinisesti merkittävät poikkeamat fyysisessä tarkastuksessa, kliinisesti merkittävät epänormaalit laboratoriotestitulokset tai positiiviset HBsAg-, HCV- tai HIV-testit seulonnassa;
• Osallistujat, jotka käyttävät muita lääkkeitä kuin paikallisia tuotteita ilman merkittävää systeemistä imeytymistä.
• Osallistujat, joilla on positiivinen virtsan huumeseulonta seulonnassa.

Muut poissulkemiskriteerit vain maksan vajaatoimintaa sairastaville osallistujille:

• Kliinisesti merkittävät epävakaat sairaudet tai kliinisesti merkittävä akuutti maksasairauden paheneminen 30 päivän sisällä tutkimuslääkkeen antamisesta
• Kliinisesti merkittävät poikkeavuudet laboratorio-, EKG- tai kliinisissä tiedoissa, jotka estäisivät osallistumisen tutkimukseen
• Kroonisen munuaissairauden (CKD) esiintyminen.
• Maksasyövän tai akuutin maksasairauden esiintyminen infektion tai lääketoksisuuden vuoksi
• Kliinisesti merkittävä maitohappoasidoosi ja vaikea hepatomegalia, johon liittyy steatoosia
• Aktiivisen vaiheen 2, 3 tai vaiheen 4 hepaattinen enkefalopatia
• Todisteet vaikeasta askitesista
• Tyypin 1 tai hallitsematon tyypin 2 diabetes
• Kirurgisesti luotujen tai transjugulaaristen intrahepaattisten portaalien systeemisten shunttien esiintyminen.
• Positiivinen testi HIV:lle
• Positiivinen lääkeseulonta seulonnassa
• Kiellettyjen samanaikaisten lääkkeiden käyttö
• Aiempi tai kliininen näyttö maksan vajaatoiminnasta tai muusta vakavasta maksan vajaatoiminnasta.
• Maksansiirtohistoria tai nykyinen sijoitus maksansiirtoluetteloon.
• Keskivaikeaa maksan vajaatoimintaa sairastaville osallistujille, joilla on NASH, anamneesi tai kliininen näyttö muista kroonisista maksasairaudeista kuin alkoholittomasta rasvamaksataudista (NAFLD).
• Painonpudotus > 5 % kokonaispainosta 3 kuukauden aikana ennen seulontaa.