Studie om de effecten van leverinsufficiëntie op de farmacokinetiek van Miricorilant te evalueren

Inclusiecriteria:

• Niet-rokers of lichte rokers (niet meer dan 5 sigaretten/dag of nicotine-equivalent) met BMI ≥18,0 en ≤32 kg/m2 en lichaamsgewicht ≥50,0 kg.
• Vrouwelijke deelnemers moeten niet zwanger zijn of bereid zijn om een ​​acceptabel intra-uterien anticonceptiemiddel te gebruiken 4 weken voorafgaand aan en tijdens het onderzoek en gedurende 90 dagen na toediening van het onderzoeksgeneesmiddel.
• Mannelijke deelnemers die seksueel actief zijn, moeten bereid zijn een acceptabele anticonceptiemethode te gebruiken vanaf de dosering tot ten minste 90 dagen na toediening van het onderzoeksgeneesmiddel.
• Totale onthouding van heteroseksuele gemeenschap wanneer dit in overeenstemming is met de gewenste en gebruikelijke levensstijl van de deelnemer.
• Mannelijke deelnemers moeten bereid zijn om geen sperma te doneren tot 90 dagen na toediening van het onderzoeksgeneesmiddel.
• Geschatte glomerulaire filtratiesnelheid (eGFR) ≥ 60 ml/min/1,73 m ^ 2 bij screening, door de aanpassing van het dieet bij nierziekte, 4 variabele (MDRD4) vergelijking.

Aanvullende opnamecriteria alleen voor deelnemers aan de controlegroep:

• Op populatiebasis, afgestemd op deelnemers met matige leverfunctiestoornis op basis van geslacht, leeftijd (± 10 jaar) en gewicht (± 20 %).
• Afwezigheid van een klinisch significante voorgeschiedenis van neurologische, endocriene, cardiovasculaire, pulmonale, hematologische, immunologische, psychiatrische, gastro-intestinale, nier-, lever- (inclusief cholecystectomie) en metabole aandoeningen.
• Niet-klinisch significante afwijking voor laboratoriumtestresultaten (albumine ≥ de ondergrens van normaal (LLN), totaal bilirubine ≤ ULN, aspartaataminotransferase (AST) ≤ bovengrens van normaal (ULN), alanineaminotransferase (ALAT) ≤ ULN, alkalische fosfatase ≤ ULN).

Aanvullende opnamecriteria voor deelnemers met alleen een leverfunctiestoornis:

• Deelnemer met een stabiele leverfunctiestoornis (Child-Pugh [CP] klasse A of B volgens groep)
• Gedocumenteerde parenchymale leverziekte zoals blijkt uit echografie, computertomografie (CT), magnetische resonantiebeeldvorming (MRI) of biopsie.
• Deelnemers met een chronische (≥ 6 maanden) lichte of matige leverfunctiestoornis die klinisch stabiel is
• Leverinsufficiëntie hebben zoals beoordeeld door een CP-classificatiescore: lichte (5-6 punten) of matige (7-9 punten) leverfunctiestoornis met een bekende medische voorgeschiedenis van leverziekte.
• Niet-klinisch significante bevindingen hebben bij lichamelijk onderzoek en bij klinisch laboratoriumonderzoek.
• Deelnemers met een matige leverfunctiestoornis met alleen niet-alcoholische steatohepatitis (NASH) mogen een voorgeschiedenis of aanwezigheid hebben van metabool syndroom of diabetes type 2, klinische kenmerken of een eerdere leverbiopsie, ALAT ≥ 43 IE/L voor mannen en ≥ 28 IE/L voor vrouwen, en behalve voor deelnemers met een eerdere leverbiopsie, moeten deelnemers momenteel of eerder een van de volgende hebben: MRI-ijzer-gecorrigeerde T1 (cT1) waarde > 800 ms, MRI proton density fat fraction (PDFF) levervetgehalte ≥ 8 % of FibroScan lever stijfheidsmeting (LSM) ≥ 8,5 kilopascal (kPa).

Uitsluitingscriteria:

• Klinisch significante ziekte of operatie binnen 4 weken voorafgaand aan de dosering.
• Gastro-intestinale chirurgie die interfereert met fysiologische absorptie en motiliteit of maagbanden.
• Klinisch significante voorgeschiedenis of aanwezigheid van enige gastro-intestinale pathologie, of onopgeloste gastro-intestinale symptomen die de absorptie van geneesmiddelen kunnen verstoren.
• Voorgeschiedenis van suïcidale neigingen, neiging tot epileptische aanvallen, verwardheid of klinisch relevante psychiatrische aandoeningen.
• Elke medische aandoening die kan worden verergerd door glucocorticoïde-antagonisme en/of mineralocorticoïde-antagonisme, zoals auto-immuunziekte, reumatische aandoening, hypotensie of orthostatische hypotensie.
• Klinisch significante afwijkingen in het elektrocardiogram (ECG) of afwijkingen in de vitale functies bij screening
• Acute virale hepatitis in de 6 kalendermaanden voorafgaand aan de toediening van het onderzoeksgeneesmiddel.
• Positief voor Coronavirus disease 2019 (COVID-19) test bij screening
• Geschiedenis van het syndroom van Gilbert
• Ongecontroleerde hyperlipidemie
• Geschiedenis van aanzienlijk drugsmisbruik binnen 1 jaar voorafgaand aan de screening of recreatief gebruik van softdrugs binnen 1 maand of harddrugs binnen 3 maanden voorafgaand aan de screening, tenzij alleen voor deelnemers met een leverfunctiestoornis, de deelnemers een van deze geneesmiddelen als recept gebruiken.
• Geschiedenis van significant alcoholmisbruik binnen zes maanden voorafgaand aan de screening of regelmatig gebruik van alcohol binnen zes maanden voorafgaand aan het screeningsbezoek.
• Donatie van plasma binnen 7 dagen voorafgaand aan de dosering. Donatie of bloedverlies van 50 ml tot 499 ml bloed binnen 30 dagen, of meer dan 499 ml binnen 56 dagen voorafgaand aan de dosering.
• Vrouwelijke deelnemers met een positieve zwangerschapstest.
• Deelnemer met een positieve alcoholtest bij screening.
• Geschiedenis van allergische reacties op miricorilant of andere verwante geneesmiddelen
• Bekende klinisch significante overgevoeligheid voor een van de ingrediënten of hulpstoffen van het onderzoeksgeneesmiddel
• Eerdere deelname aan een studie met toediening van miricorilant.
• Deelgenomen aan een klinische onderzoeksstudie waarbij binnen 30 dagen voorafgaand aan de dosering een onderzoeks- of op de markt gebracht geneesmiddel of apparaat werd toegediend.
• Deelnemers die orale, parenterale, depot- of intra-articulaire glucocorticoïden hebben ingenomen binnen 12 maanden voorafgaand aan de toediening van het onderzoeksgeneesmiddel; of intranasale, topische of geïnhaleerde glucocorticoïden binnen 2 weken voorafgaand aan de toediening van het onderzoeksgeneesmiddel.
• Mannelijke deelnemers (inclusief mannen die vasectomieën hebben ondergaan) met een zwangere of zogende partner.
• Vrouwelijke deelnemers die borstvoeding geven
• Onvermogen of moeite met het slikken van tabletten
• Onvermogen om aderpunctie te ondergaan en/of veneuze toegang tot de katheter te verdragen.

Aanvullende uitsluitingscriteria voor deelnemers uit een gezonde groep (geen leverfunctiestoornis):

• Eerder gedocumenteerde parenchymale leverziekte aangetoond door bijvoorbeeld echografie, computertomografie, magnetische resonantiebeeldvorming of biopsie.
• Elke klinisch significante afwijking bij lichamelijk onderzoek, klinisch significante abnormale laboratoriumtestresultaten of positieve test voor HBsAg, HCV of HIV bij screening;
• Deelnemers die andere medicatie gebruiken dan actuele producten zonder significante systemische absorptie.
• Deelnemers met een positieve urinedrugscreening bij screening.

Aanvullende uitsluitingscriteria voor deelnemers met alleen een leverfunctiestoornis:

• Klinisch significante onstabiele medische aandoeningen of klinisch significante acute exacerbatie van leverziekte binnen 30 dagen na toediening van het onderzoeksgeneesmiddel
• Klinisch significante afwijkingen van laboratorium-, ECG- of klinische gegevens die deelname aan het onderzoek zouden uitsluiten
• Aanwezigheid van chronische nierziekte (CKD).
• Aanwezigheid van hepatocellulair carcinoom of acute leverziekte door infectie of geneesmiddeltoxiciteit
• Aanwezigheid van een klinisch significante voorgeschiedenis van lactaatacidose en ernstige hepatomegalie met steatose
• Aanwezigheid van actieve stadium 2, 3 of stadium 4 hepatische encefalopathie
• Bewijs van ernstige ascites
• Type 1 of ongecontroleerde diabetes type 2
• Aanwezigheid van chirurgisch gecreëerde of transjugulaire intrahepatische portale systemische shunts.
• Positieve test op HIV
• Positieve drugsscreening bij screening
• Gebruik van verboden gelijktijdige medicatie
• Voorgeschiedenis of klinisch bewijs van leverdecompensatie of andere ernstige leverfunctiestoornis.
• Geschiedenis van levertransplantatie, of huidige plaatsing op een levertransplantatielijst.
• Voor matige leverinsufficiëntie deelnemers met NASH, een geschiedenis of klinisch bewijs van chronische leverziekten anders dan niet-alcoholische leververvetting (NAFLD).
• Gewichtsverlies van > 5% totaal lichaamsgewicht binnen 3 maanden voorafgaand aan de screening.