Étude pour évaluer les effets de l'insuffisance hépatique sur la pharmacocinétique du miricorilant

Critère d'intégration:

• Non-fumeur ou fumeur léger (pas plus de 5 cigarettes/jour ou équivalent nicotine) avec IMC ≥18,0 et ≤32 kg/m2 et poids corporel ≥50,0 kg.
• Les participantes doivent être non enceintes ou disposées à utiliser un dispositif contraceptif intra-utérin acceptable 4 semaines avant et tout au long de l'étude et pendant 90 jours après l'administration du médicament à l'étude.
• Les participants masculins qui sont sexuellement actifs doivent être disposés à utiliser une méthode contraceptive acceptable à partir du dosage jusqu'à au moins 90 jours après l'administration du médicament à l'étude.
• Abstinence totale de rapports hétérosexuels lorsque cela est conforme au mode de vie préféré et habituel du participant.
• Les participants masculins doivent être disposés à ne pas donner de sperme jusqu'à 90 jours après l'administration du médicament à l'étude.
• Débit de filtration glomérulaire estimé (eGFR) ≥ 60 mL/min/1,73 m^2 au dépistage, par l'équation Modification du régime alimentaire en cas d'insuffisance rénale, 4 variables (MDRD4).

Critères d'inclusion supplémentaires pour les participants du groupe de contrôle uniquement :

• Sur une base populationnelle, appariés aux participants présentant une insuffisance hépatique modérée selon le sexe, l'âge (± 10 ans) et le poids (± 20 %).
• Absence d'antécédents cliniquement significatifs de maladies neurologiques, endocriniennes, cardiovasculaires, pulmonaires, hématologiques, immunologiques, psychiatriques, gastro-intestinales, rénales, hépatiques (y compris cholécystectomie) et métaboliques.
• Écart non cliniquement significatif pour les résultats des tests de laboratoire (albumine ≥ la limite inférieure de la normale (LLN), bilirubine totale ≤ LSN, aspartate aminotransférase (AST) ≤ limite supérieure de la normale (LSN), alanine aminotransférase (ALT) ≤ LSN, phosphatase alcaline ≤ LSN).

Critères d'inclusion supplémentaires pour les participants atteints d'insuffisance hépatique uniquement :

• Participant avec insuffisance hépatique stable (Child-Pugh [CP] classe A ou B selon le groupe)
• Maladie hépatique parenchymateuse documentée, mise en évidence par échographie, tomodensitométrie (TDM), imagerie par résonance magnétique (IRM) ou biopsie.
• Participants atteints d'insuffisance hépatique légère ou modérée chronique (≥ 6 mois) cliniquement stable
• Avoir une insuffisance hépatique telle qu'évaluée par un score de classification CP : insuffisance hépatique légère (5-6 points) ou modérée (7-9 points) avec des antécédents médicaux connus de maladie du foie.
• Avoir des résultats non cliniquement significatifs lors de l'examen physique et des évaluations cliniques en laboratoire.
• Les participants atteints d'insuffisance hépatique modérée atteints de stéatohépatite non alcoolique (NASH) uniquement doivent avoir des antécédents ou la présence d'un syndrome métabolique ou d'un diabète de type 2, des caractéristiques cliniques ou une biopsie hépatique antérieure, ALT ≥ 43 UI/L pour les hommes et ≥ 28 UI/L pour les femmes, et à l'exception des participants ayant déjà subi une biopsie hépatique, les participants doivent avoir actuellement ou précédemment l'un des éléments suivants : valeur T1 corrigée par le fer IRM (cT1) > 800 ms, teneur en graisse hépatique de la fraction de densité de protons (PDFF) ≥ 8 % ou foie FibroScan mesure de rigidité (LSM) ≥ 8,5 kilopascals (kPa).

Critère d'exclusion:

• Maladie ou chirurgie cliniquement significative dans les 4 semaines précédant l'administration.
• Chirurgie gastro-intestinale qui interfère avec l'absorption physiologique et la motilité ou les anneaux gastriques.
• Antécédents cliniquement significatifs ou présence de toute pathologie gastro-intestinale, ou symptômes gastro-intestinaux non résolus pouvant interférer avec l'absorption du médicament.
• Antécédents de tendance suicidaire, prédisposition aux convulsions, état de confusion ou maladies psychiatriques cliniquement pertinentes.
• Toute condition médicale qui pourrait être aggravée par un antagonisme des glucocorticoïdes et/ou un antagonisme des minéralocorticoïdes, comme une maladie auto-immune, une maladie rhumatismale, une hypotension ou une hypotension posturale.
• Anomalies de l'électrocardiogramme (ECG) cliniquement significatives ou anomalies des signes vitaux lors du dépistage
• Hépatite virale aiguë dans les 6 mois civils précédant l'administration du médicament à l'étude.
• Test positif à la maladie à coronavirus 2019 (COVID-19) lors du dépistage
• Histoire du syndrome de Gilbert
• Hyperlipidémie non contrôlée
• Antécédents d'abus de drogues important dans l'année précédant le dépistage ou d'utilisation récréative de drogues douces dans le mois 1 ou de drogues dures dans les 3 mois précédant le dépistage, sauf pour les participants atteints d'insuffisance hépatique uniquement, les participants utilisent l'un de ces médicaments sur ordonnance.
• Antécédents d'abus d'alcool important dans les six mois précédant le dépistage ou consommation régulière d'alcool dans les six mois précédant la visite de dépistage.
• Don de plasma dans les 7 jours précédant l'administration. Don ou perte de sang de 50 ml à 499 ml de sang dans les 30 jours, ou de plus de 499 ml dans les 56 jours précédant l'administration.
• Participants féminins avec un test de grossesse positif.
• Participant avec un test d'alcoolémie positif lors de la sélection.
• Antécédents de réactions allergiques au miricorilant ou à d'autres médicaments apparentés
• Hypersensibilité cliniquement significative connue à l'un des ingrédients ou excipients du médicament à l'étude
• Participation antérieure à une étude avec administration de miricorilant.
• Participation à une étude de recherche clinique impliquant l'administration d'un médicament ou d'un dispositif expérimental ou commercialisé dans les 30 jours précédant l'administration.
• Participants qui ont pris des glucocorticoïdes oraux, parentéraux, à effet retard ou intra-articulaires dans les 12 mois précédant l'administration du médicament à l'étude ; ou glucocorticoïdes intranasaux, topiques ou inhalés dans les 2 semaines précédant l'administration du médicament à l'étude.
• Participants masculins (y compris les hommes qui ont subi une vasectomie) avec une partenaire enceinte ou allaitante.
• Participantes allaitantes
• Incapacité ou difficulté à avaler des comprimés
• Incapacité à subir une ponction veineuse et/ou à tolérer l'accès veineux par cathéter.

Critères d'exclusion supplémentaires pour les participants du groupe en bonne santé (sans insuffisance hépatique) uniquement :

• Maladie hépatique parenchymateuse précédemment documentée mise en évidence, par exemple, par échographie, tomodensitométrie, imagerie par résonance magnétique ou biopsie.
• Toute anomalie cliniquement significative à l'examen physique, résultats de tests de laboratoire anormaux cliniquement significatifs ou test positif pour l'HBsAg, le VHC ou le VIH lors du dépistage ;
• Participants utilisant des médicaments autres que des produits topiques sans absorption systémique significative.
• Participants avec un dépistage de drogue dans l'urine positif lors du dépistage.

Critères d'exclusion supplémentaires pour les participants atteints d'insuffisance hépatique uniquement :

• Conditions médicales instables cliniquement significatives ou exacerbation aiguë cliniquement significative de la maladie hépatique dans les 30 jours suivant l'administration du médicament à l'étude
• Anomalies cliniquement significatives du laboratoire, de l'ECG ou des données cliniques qui empêcheraient la participation à l'étude
• Présence d'insuffisance rénale chronique (IRC).
• Présence d'un carcinome hépatocellulaire ou d'une maladie hépatique aiguë due à une infection ou à une toxicité médicamenteuse
• Présence d'antécédents cliniquement significatifs d'acidose lactique et d'hépatomégalie sévère avec stéatose
• Présence d'encéphalopathie hépatique active de stade 2, 3 ou 4
• Preuve d'ascite sévère
• Diabète de type 1 ou de type 2 non contrôlé
• Présence de shunts systémiques portals intrahépatiques créés chirurgicalement ou transjugulaires.
• Test positif pour le VIH
• Dépistage de drogue positif lors du dépistage
• Utilisation concomitante de médicaments interdits
• Antécédents ou signes cliniques de décompensation hépatique ou autre insuffisance hépatique grave.
• Antécédents de transplantation hépatique ou placement actuel sur une liste de transplantation hépatique.
• Pour les participants atteints d'insuffisance hépatique modérée atteints de NASH, des antécédents ou des preuves cliniques de maladies hépatiques chroniques autres que la stéatose hépatique non alcoolique (NAFLD).
• Perte de poids > 5 % du poids corporel total dans les 3 mois précédant le dépistage.