Studio per valutare gli effetti dell'insufficienza epatica sulla farmacocinetica del miricorilant

Criterio di inclusione:

• Non fumatori o fumatori leggeri (non più di 5 sigarette/giorno o equivalente di nicotina) con BMI ≥18,0 e ≤32 kg/m2 e peso corporeo ≥50,0 kg.
• Le partecipanti di sesso femminile devono essere non fertili o disposte a utilizzare un dispositivo contraccettivo intrauterino accettabile 4 settimane prima e durante lo studio e per 90 giorni dopo la somministrazione del farmaco in studio.
• I partecipanti di sesso maschile che sono sessualmente attivi devono essere disposti a utilizzare un metodo contraccettivo accettabile dal dosaggio fino ad almeno 90 giorni dopo la somministrazione del farmaco in studio.
• Astinenza totale da rapporti eterosessuali quando questo è in linea con lo stile di vita preferito e abituale del partecipante.
• I partecipanti di sesso maschile devono essere disposti a non donare lo sperma fino a 90 giorni dopo la somministrazione del farmaco in studio.
• Velocità di filtrazione glomerulare stimata (eGFR) ≥ 60 mL/min/1,73 m^2 allo screening, dalla modifica della dieta nella malattia renale, equazione a 4 variabili (MDRD4).

Ulteriori criteri di inclusione solo per i partecipanti al gruppo di controllo:

• Su base di popolazione, abbinata ai partecipanti con compromissione epatica moderata in base a sesso, età (± 10 anni) e peso (± 20 %).
• Assenza di anamnesi clinicamente significativa di malattie neurologiche, endocrine, cardiovascolari, polmonari, ematologiche, immunologiche, psichiatriche, gastrointestinali, renali, epatiche (inclusa la colecistectomia) e metaboliche.
• Deviazione non clinicamente significativa per i risultati dei test di laboratorio (albumina ≥ limite inferiore della norma (LLN), bilirubina totale ≤ ULN, aspartato aminotransferasi (AST) ≤ limite superiore della norma (ULN), alanina aminotransferasi (ALT) ≤ ULN, fosfatasi alcalina ≤ULN).

Ulteriori criteri di inclusione solo per i partecipanti con compromissione epatica:

• Partecipante con compromissione epatica stabile (Child-Pugh [CP] classe A o B secondo il gruppo)
• Malattia epatica parenchimale documentata come evidenziato da ecografia, tomografia computerizzata (TC), risonanza magnetica per immagini (MRI) o biopsia.
• - Partecipanti con compromissione epatica cronica (≥ 6 mesi) lieve o moderata che è stata clinicamente stabile
• Avere compromissione epatica valutata da un punteggio di classificazione CP: funzionalità epatica lieve (5-6 punti) o moderata (7-9 punti) con anamnesi nota di malattia epatica.
• Avere risultati non clinicamente significativi all'esame obiettivo e nelle valutazioni cliniche di laboratorio.
• I partecipanti con compromissione epatica moderata solo con steatoepatite non alcolica (NASH) devono avere una storia o presenza di sindrome metabolica o diabete di tipo 2, caratteristiche cliniche o precedente biopsia epatica, ALT ≥ 43 UI/L per gli uomini e ≥ 28 UI/L per le donne, e ad eccezione dei partecipanti con precedente biopsia epatica, i partecipanti devono avere attualmente o in precedenza uno dei seguenti: valore T1 (cT1) corretto con ferro MRI> 800 ms, contenuto di grasso epatico della frazione di grasso della densità protonica (PDFF) MRI ≥ 8% o Fegato FibroScan misurazione della rigidità (LSM) ≥ 8,5 kilopascal (kPa).

Criteri di esclusione:

• Malattia clinicamente significativa o intervento chirurgico nelle 4 settimane precedenti la somministrazione.
• Chirurgia gastrointestinale che interferisce con l'assorbimento fisiologico e la motilità o bendaggi gastrici.
• Storia clinicamente significativa o presenza di qualsiasi patologia gastrointestinale o sintomi gastrointestinali irrisolti che possono interferire con l'assorbimento del farmaco.
• Storia di tendenza suicidaria, predisposizione alle convulsioni, stato confusionale o malattie psichiatriche clinicamente rilevanti.
• Qualsiasi condizione medica che potrebbe essere aggravata dall'antagonismo dei glucocorticoidi e/o dall'antagonismo dei mineralcorticoidi, come malattie autoimmuni, malattie reumatiche, ipotensione o ipotensione posturale.
• Anomalie dell'elettrocardiogramma (ECG) clinicamente significative o anomalie dei segni vitali allo screening
• Epatite virale acuta nei 6 mesi di calendario precedenti la somministrazione del farmaco in studio.
• Positivo al test per la malattia da Coronavirus 2019 (COVID-19) allo screening
• Storia della sindrome di Gilbert
• Iperlipidemia incontrollata
• Storia di abuso di droghe significativo entro 1 anno prima dello screening o uso ricreativo di droghe leggere entro 1 mese o droghe pesanti entro 3 mesi prima dello screening, a meno che solo per i partecipanti con compromissione epatica, i partecipanti utilizzino uno qualsiasi di questi farmaci come prescrizioni.
• Storia di abuso significativo di alcol entro sei mesi prima dello screening o uso regolare di alcol entro sei mesi prima della visita di screening.
• Donazione di plasma entro 7 giorni prima della somministrazione. Donazione o perdita di sangue da 50 ml a 499 ml di sangue entro 30 giorni o più di 499 ml entro 56 giorni prima della somministrazione.
• Partecipanti di sesso femminile con un test di gravidanza positivo.
• Partecipante con un test alcolico positivo allo screening.
• Storia di reazioni allergiche al miricorilant o ad altri farmaci correlati
• Ipersensibilità clinicamente significativa nota a uno qualsiasi degli ingredienti o eccipienti del farmaco in studio
• Precedente partecipazione a uno studio con somministrazione di miricorilant.
• Partecipazione a uno studio di ricerca clinica che prevede la somministrazione di un farmaco o dispositivo sperimentale o commercializzato entro 30 giorni prima della somministrazione.
• - Partecipanti che hanno assunto glucocorticoidi orali, parenterali, depot o intra-articolari entro 12 mesi prima della somministrazione del farmaco in studio; o glucocorticoidi intranasali, topici o inalatori entro 2 settimane prima della somministrazione del farmaco in studio.
• Partecipanti di sesso maschile (compresi uomini che hanno subito vasectomia) con una partner in gravidanza o in allattamento.
• Partecipanti di sesso femminile che allattano al seno
• Incapacità o difficoltà a deglutire le compresse
• Incapacità di essere venipunturati e/o tollerare l'accesso venoso del catetere.

Ulteriori criteri di esclusione solo per i partecipanti del gruppo sano (senza compromissione epatica):

• Malattia epatica parenchimale precedentemente documentata evidenziata, ad esempio, da ecografia, tomografia computerizzata, risonanza magnetica per immagini o biopsia.
• Qualsiasi anomalia clinicamente significativa all'esame obiettivo, risultati di test di laboratorio anomali clinicamente significativi o test positivo per HBsAg, HCV o HIV allo screening;
• - Partecipanti che utilizzano farmaci diversi dai prodotti topici senza un significativo assorbimento sistemico.
• Partecipanti con uno screening antidroga nelle urine positivo allo screening.

Ulteriori criteri di esclusione solo per i partecipanti con compromissione epatica:

• Condizioni mediche instabili clinicamente significative o esacerbazione acuta clinicamente significativa della malattia epatica entro 30 giorni dalla somministrazione del farmaco in studio
• Anomalie clinicamente significative di laboratorio, ECG o dati clinici che precluderebbero la partecipazione allo studio
• Presenza di malattia renale cronica (CKD).
• Presenza di carcinoma epatocellulare o malattia epatica acuta da infezione o tossicità da farmaci
• Presenza di anamnesi clinicamente significativa di acidosi lattica e grave epatomegalia con steatosi
• Presenza di encefalopatia epatica attiva di stadio 2, 3 o stadio 4
• Evidenza di grave ascite
• Diabete di tipo 1 o di tipo 2 non controllato
• Presenza di shunt sistemici portali intraepatici creati chirurgicamente o transgiugulari.
• Test positivo per l'HIV
• Screening del farmaco positivo allo screening
• Uso di farmaci concomitanti proibiti
• Anamnesi o evidenza clinica di scompenso epatico o altra grave compromissione epatica.
• Storia di trapianto di fegato o posizione attuale in un elenco di trapianti di fegato.
• Per i partecipanti con compromissione epatica moderata con NASH, anamnesi o evidenza clinica di malattie epatiche croniche diverse dalla steatosi epatica non alcolica (NAFLD).
• Perdita di peso > 5% del peso corporeo totale entro 3 mesi prima dello screening.