Studie for å evaluere effekten av nedsatt leverfunksjon på farmakokinetikken til Miricorilant

Inklusjonskriterier:

• Ikke-røykere eller lettrøykere (ikke mer enn 5 sigaretter/dag eller nikotinekvivalent) med BMI ≥18,0 og ≤32 kg/m2 og kroppsvekt ≥50,0 kg.
• Kvinnelige deltakere må være ikke-ferdige eller villige til å bruke et akseptabelt intrauterint prevensjonsapparat 4 uker før og gjennom hele studien og i 90 dager etter studiemedikamentadministrering.
• Mannlige deltakere som er seksuelt aktive må være villige til å bruke en akseptabel prevensjonsmetode fra dosering til minst 90 dager etter administrering av studiemedisin.
• Total avholdenhet fra heterofile samleie når dette er i tråd med den foretrukne og vanlige livsstilen til deltakeren.
• Mannlige deltakere må være villige til ikke å donere sæd før 90 dager etter administrering av studiemedikamentet.
• Estimert glomerulær filtrasjonshastighet (eGFR) ≥ 60 mL/min/1,73 m^2 ved screening, ved modifikasjon av kosthold ved nyresykdom, 4 variabel (MDRD4) ligning.

Ytterligere inkluderingskriterier kun for kontrollgruppedeltakere:

• På populasjonsbasis, matchet med deltakere med moderat nedsatt leverfunksjon i henhold til kjønn, alder (± 10 år) og vekt (± 20 %).
• Fravær av klinisk signifikant historie med nevrologisk, endokrin, kardiovaskulær, pulmonal, hematologisk, immunologisk, psykiatrisk, gastrointestinal, renal, hepatisk (inkludert kolecystektomi) og metabolsk sykdom.
• Ikke-klinisk signifikant avvik for resultater fra laboratorietester (albumin ≥ nedre normalgrense (LLN), total bilirubin ≤ ULN, aspartataminotransferase (AST) ≤ øvre normalgrense (ULN), alaninaminotransferase (ALT) ≤ ULN, alkalisk fosfatase ≤ ULN).

Ytterligere inkluderingskriterier kun for deltakere med nedsatt leverfunksjon:

• Deltaker med stabil leversvikt (Child-Pugh [CP] klasse A eller B i henhold til gruppe)
• Dokumentert parenkymal leversykdom som dokumentert ved ultrasonografi, computertomografi (CT), magnetisk resonanstomografi (MRI) eller biopsi.
• Deltakere som har kronisk (≥ 6 måneder) mild eller moderat nedsatt leverfunksjon som har vært klinisk stabil
• Har nedsatt leverfunksjon som vurdert ved en CP-klassifiseringsscore: Mild (5-6 poeng), eller Moderat (7-9 poeng) nedsatt leverfunksjon med kjent sykehistorie med leversykdom.
• Ha ikke-klinisk signifikante funn ved fysisk undersøkelse og i klinisk laboratorieevalueringer.
• Deltakere med moderat nedsatt leverfunksjon med kun alkoholfri steatohepatitt (NASH) bør ha en historie eller tilstedeværelse av metabolsk syndrom eller diabetes type 2, kliniske karakteristika eller tidligere leverbiopsi, ALT ≥ 43 IE/l for menn og ≥ 28 IE/l for kvinner, og bortsett fra deltakere med tidligere leverbiopsi, bør deltakerne for øyeblikket eller tidligere ha ett av følgende: MR-jernkorrigert T1 (cT1) verdi > 800 ms, MR protondensitet fettfraksjon (PDFF) leverfettinnhold ≥ 8 % eller FibroScan lever stivhetsmåling (LSM) ≥ 8,5 kilopascal (kPa).

Ekskluderingskriterier:

• Klinisk signifikant sykdom eller operasjon innen 4 uker før dosering.
• Gastrointestinal kirurgi som forstyrrer fysiologisk absorpsjon og motilitet eller magebånd.
• Klinisk signifikant historie eller tilstedeværelse av gastrointestinal patologi, eller uløste gastrointestinale symptomer som kan forstyrre legemiddelabsorpsjonen.
• Historie med selvmordstendenser, disposisjon for anfall, tilstand av forvirring eller klinisk relevante psykiatriske sykdommer.
• Enhver medisinsk tilstand som kan forverres av glukokortikoidantagonisme og/eller mineralkortikoidantagonisme, slik som autoimmun sykdom, revmatisk sykdom, hypotensjon eller postural hypotensjon.
• Klinisk signifikante elektrokardiogram (EKG) abnormiteter eller vitale tegn abnormiteter ved screening
• Akutt viral hepatitt i de 6 kalendermånedene før administrering av studiemedikamentet.
• Positiv til Coronavirus sykdom 2019 (COVID-19) test ved screening
• Historie om Gilberts syndrom
• Ukontrollert hyperlipidemi
• Anamnese med betydelig rusmisbruk innen 1 år før screening eller rekreasjonsbruk av myke stoffer innen 1 måned eller harde stoffer innen 3 måneder før screening, med mindre for deltakere med nedsatt leverfunksjon, bruker deltakerne noen av disse medisinene som resepter.
• Historie om betydelig alkoholmisbruk innen seks måneder før screening eller regelmessig bruk av alkohol innen seks måneder før screeningbesøket.
• Donasjon av plasma innen 7 dager før dosering. Donasjon eller tap av blod på 50 mL til 499 mL blod innen 30 dager, eller mer enn 499 mL innen 56 dager før doseringen.
• Kvinnelige deltakere med positiv graviditetstest.
• Deltaker med positiv alkoholtest ved screening.
• Anamnese med allergiske reaksjoner på miricorilant eller andre relaterte legemidler
• Kjent klinisk signifikant overfølsomhet overfor noen av ingrediensene eller hjelpestoffene i studiemedisinen
• Tidligere deltagelse i en studie med administrasjon av miricorilant.
• Deltok i en klinisk forskningsstudie som involverer administrering av et undersøkelses- eller markedsført legemiddel eller utstyr innen 30 dager før dosering.
• Deltakere som har tatt orale, parenterale, depot- eller intraartikulære glukokortikoider innen 12 måneder før studiemedikamentadministrasjon; eller intranasale, topikale eller inhalerte glukokortikoider innen 2 uker før studielegemiddeladministrering.
• Mannlige deltakere (inkludert menn som har hatt vasektomi) med en gravid eller ammende partner.
• Ammende kvinnelige deltakere
• Manglende evne eller vanskeligheter med å svelge tabletter
• Manglende evne til å bli venepunktur og/eller tolerere katetervenøs tilgang.

Ytterligere eksklusjonskriterier kun for deltakere i friske grupper (ingen nedsatt leverfunksjon):

• Tidligere dokumentert parenkymal leversykdom, som for eksempel viser ved ultralyd, computertomografi, magnetisk resonansavbildning eller biopsi.
• Enhver klinisk signifikant abnormitet ved fysisk undersøkelse, klinisk signifikant unormal laboratorietestresultater eller positiv test for HBsAg, HCV eller HIV ved screening;
• Deltakere som bruker andre medisiner enn aktuelle produkter uten signifikant systemisk absorpsjon.
• Deltakere med positiv urinmedisin screening ved screening.

Ytterligere eksklusjonskriterier kun for deltakere med nedsatt leverfunksjon:

• Klinisk signifikant ustabile medisinske tilstander eller klinisk signifikant akutt forverring av leversykdom innen 30 dager etter administrering av studiemedisin
• Klinisk signifikante abnormiteter av laboratorie-, EKG- eller kliniske data som vil utelukke deltakelse i studien
• Tilstedeværelse av kronisk nyresykdom (CKD).
• Tilstedeværelse av hepatocellulært karsinom eller akutt leversykdom fra infeksjon eller legemiddeltoksisitet
• Tilstedeværelse av klinisk signifikant historie med laktacidose og alvorlig hepatomegali med steatose
• Tilstedeværelse av aktiv stadium 2, 3 eller stadium 4 hepatisk encefalopati
• Bevis på alvorlig ascites
• Type 1 eller ukontrollert type 2 diabetes
• Tilstedeværelse av kirurgisk opprettede eller transjugulære intrahepatiske portalsystemiske shunter.
• Positiv test for HIV
• Positiv medikamentskjerm ved screening
• Bruk av forbudt samtidig medisinering
• Anamnese eller kliniske bevis på leverdekompensasjon eller annen alvorlig nedsatt leverfunksjon.
• Historie om levertransplantasjon, eller nåværende plassering på en levertransplantasjonsliste.
• For deltakere med moderat nedsatt leverfunksjon med NASH, en historie eller klinisk bevis på kroniske leversykdommer andre enn alkoholfri fettleversykdom (NAFLD).
• Vekttap på > 5 % total kroppsvekt innen 3 måneder før screening.