Studie k vyhodnocení účinků poškození jater na farmakokinetiku Miricorilantu

Kritéria pro zařazení:

• Nekuřáci nebo slabí kuřáci (ne více než 5 cigaret/den nebo ekvivalent nikotinu) s BMI ≥ 18,0 a ≤ 32 kg/m2 a tělesnou hmotností ≥ 50,0 kg.
• Účastnice musí být neplodné nebo ochotné používat přijatelné nitroděložní antikoncepční zařízení 4 týdny před a v průběhu studie a po dobu 90 dnů po podání studovaného léku.
• Muži, kteří jsou sexuálně aktivní, musí být ochotni používat přijatelnou metodu antikoncepce od podání dávky až do alespoň 90 dnů po podání studovaného léku.
• Úplná abstinence od heterosexuálního styku, pokud je to v souladu s preferovaným a obvyklým životním stylem účastníka.
• Mužští účastníci musí být ochotni darovat spermie do 90 dnů po podání studovaného léku.
• Odhadovaná rychlost glomerulární filtrace (eGFR) ≥ 60 ml/min/1,73 m^2 při screeningu, modifikací stravy při onemocnění ledvin, 4 proměnná (MDRD4) rovnice.

Další kritéria pro zařazení pouze pro účastníky kontrolní skupiny:

• Na populačním základě odpovídající účastníkům se středně těžkou poruchou funkce jater podle pohlaví, věku (± 10 let) a hmotnosti (± 20 %).
• Absence klinicky významné anamnézy neurologických, endokrinních, kardiovaskulárních, plicních, hematologických, imunologických, psychiatrických, gastrointestinálních, ledvinových, jaterních (včetně cholecystektomie) a metabolických onemocnění.
• Neklinicky významná odchylka pro výsledky laboratorních testů (albumin ≥ dolní hranice normy (LLN), celkový bilirubin ≤ ULN, aspartátaminotransferáza (AST) ≤ horní hranice normy (ULN), alaninaminotransferáza (ALT) ≤ ULN, alkalická fosfatáza ≤ ULN).

Další kritéria pro zařazení pouze pro účastníky s poruchou funkce jater:

• Účastník se stabilní poruchou funkce jater (Child-Pugh [CP] třída A nebo B podle skupiny)
• Zdokumentované parenchymální onemocnění jater prokázané ultrasonografií, počítačovou tomografií (CT), magnetickou rezonancí (MRI) nebo biopsií.
• Účastníci, kteří mají chronické (≥ 6 měsíců) mírné nebo středně těžké poškození jater, které bylo klinicky stabilní
• Poškození jater podle klasifikačního skóre CP: Mírné (5-6 bodů) nebo Střední (7-9 bodů) poškození jaterních funkcí se známou anamnézou onemocnění jater.
• Mít neklinicky významné nálezy při fyzikálním vyšetření a při klinicky laboratorních hodnoceních.
• Účastníci se středně těžkou poruchou funkce jater pouze s nealkoholickou steatohepatitidou (NASH) by měli mít v anamnéze nebo přítomnost metabolického syndromu nebo diabetu 2. typu, klinické charakteristiky nebo předchozí jaterní biopsii, ALT ≥ 43 IU/l u mužů a ≥ 28 IU/l u žen a kromě účastníků s předchozí jaterní biopsií by účastníci měli mít aktuálně nebo dříve jednu z následujících: MRI-železem korigovaná hodnota T1 (cT1) > 800 ms, MRI protonová hustota tuku frakce (PDFF) obsah tuku v játrech ≥ 8 % nebo FibroScan játra měření tuhosti (LSM) ≥ 8,5 kilopascalů (kPa).

Kritéria vyloučení:

• Klinicky významné onemocnění nebo chirurgický zákrok během 4 týdnů před podáním dávky.
• Gastrointestinální chirurgie, která narušuje fyziologickou absorpci a motilitu nebo žaludeční bandáže.
• Klinicky významná anamnéza nebo přítomnost jakékoli gastrointestinální patologie nebo nevyřešené gastrointestinální symptomy, které mohou interferovat s absorpcí léku.
• Sebevražedné sklony v anamnéze, sklon k záchvatům, stav zmatenosti nebo klinicky relevantní psychiatrická onemocnění.
• Jakýkoli zdravotní stav, který by se mohl zhoršit antagonismem glukokortikoidů a/nebo antagonismem mineralokortikoidů, jako je autoimunitní onemocnění, revmatické onemocnění, hypotenze nebo posturální hypotenze.
• Klinicky významné abnormality elektrokardiogramu (EKG) nebo abnormality vitálních funkcí při screeningu
• Akutní virová hepatitida během 6 kalendářních měsíců před podáním studovaného léku.
• Pozitivní test na Coronavirus 2019 (COVID-19) při screeningu
• Historie Gilbertova syndromu
• Nekontrolovaná hyperlipidémie
• Anamnéza významného zneužívání drog během 1 roku před screeningem nebo rekreačního užívání měkkých drog během 1 měsíce nebo tvrdých drog během 3 měsíců před screeningem, pokud účastníci neužívají pouze některé z těchto drog na předpis.
• Anamnéza významného zneužívání alkoholu během šesti měsíců před screeningem nebo pravidelné užívání alkoholu během šesti měsíců před screeningovou návštěvou.
• Darování plazmy do 7 dnů před podáním dávky. Darování nebo ztráta krve 50 ml až 499 ml krve během 30 dnů nebo více než 499 ml během 56 dnů před podáním dávky.
• Účastnice s pozitivním těhotenským testem.
• Účastník s pozitivním testem na alkohol při screeningu.
• Anamnéza alergických reakcí na miricorilant nebo jiné příbuzné léky
• Známá klinicky významná přecitlivělost na kteroukoli složku nebo pomocnou látku studovaného léku
• Předchozí účast ve studii s podáváním miricorilantu.
• Účast na klinické výzkumné studii zahrnující podávání zkoušeného nebo prodávaného léku nebo zařízení během 30 dnů před podáním dávky.
• Účastníci, kteří užívali perorální, parenterální, depotní nebo intraartikulární glukokortikoidy během 12 měsíců před podáním studovaného léku; nebo intranazální, topické nebo inhalační glukokortikoidy během 2 týdnů před podáním studovaného léčiva.
• Mužští účastníci (včetně mužů, kteří podstoupili vasektomii) s těhotnou nebo kojící partnerkou.
• Kojící účastnice
• Neschopnost nebo potíže s polykáním tablet
• Neschopnost propíchnout žílu a/nebo tolerovat žilní přístup katetrem.

Další kritéria vyloučení pouze pro účastníky zdravé skupiny (bez poškození jater):

• Dříve dokumentované parenchymální onemocnění jater doložené např. ultrasonografií, počítačovou tomografií, magnetickou rezonancí nebo biopsií.
• Jakákoli klinicky významná abnormalita při fyzikálním vyšetření, klinicky významné abnormální výsledky laboratorních testů nebo pozitivní test na HBsAg, HCV nebo HIV při screeningu;
• Účastníci užívající jiné léky než topické přípravky bez významné systémové absorpce.
• Účastníci s pozitivním screeningem drog v moči při screeningu.

Další kritéria vyloučení pouze pro účastníky s poruchou funkce jater:

• Klinicky významný nestabilní zdravotní stav nebo klinicky významná akutní exacerbace jaterního onemocnění do 30 dnů od podání studovaného léku
• Klinicky významné abnormality laboratorních, EKG nebo klinických údajů, které by vylučovaly účast ve studii
• Přítomnost chronického onemocnění ledvin (CKD).
• Přítomnost hepatocelulárního karcinomu nebo akutního onemocnění jater v důsledku infekce nebo toxicity léků
• Přítomnost klinicky významné anamnézy laktátové acidózy a těžké hepatomegalie se steatózou
• Přítomnost aktivního stádia 2, 3 nebo stádia 4 jaterní encefalopatie
• Důkaz těžkého ascitu
• Diabetes typu 1 nebo nekontrolovaný diabetes typu 2
• Přítomnost chirurgicky vytvořených nebo transjugulárních intrahepatálních portálních systémových zkratů.
• Pozitivní test na HIV
• Pozitivní drogový screening při screeningu
• Užívání zakázaných souběžných léků
• Anamnéza nebo klinické známky jaterní dekompenzace nebo jiného závažného poškození jater.
• Historie transplantace jater nebo současné umístění na seznamu transplantací jater.
• U účastníků se středně závažnou poruchou funkce jater s NASH anamnéza nebo klinický důkaz chronických jaterních onemocnění jiných než nealkoholické ztučnění jater (NAFLD).
• Ztráta hmotnosti o > 5 % celkové tělesné hmotnosti během 3 měsíců před screeningem.