Исследование по оценке влияния печеночной недостаточности на фармакокинетику мирикориланта

Критерии включения:

• Некурящие или малокурящие (не более 5 сигарет в день или никотинового эквивалента) с ИМТ ≥18,0 и ≤32 кг/м2 и массой тела ≥50,0 кг.
• Участницы женского пола должны быть не детородными или готовыми использовать приемлемое внутриматочное противозачаточное средство за 4 недели до и на протяжении всего исследования и в течение 90 дней после введения исследуемого препарата.
• Участники мужского пола, ведущие активную половую жизнь, должны быть готовы использовать приемлемый метод контрацепции с момента введения дозы до не менее 90 дней после введения исследуемого препарата.
• Полное воздержание от гетеросексуальных контактов, если это соответствует предпочтительному и обычному образу жизни участника.
• Участники мужского пола должны быть готовы не сдавать сперму в течение 90 дней после введения исследуемого препарата.
• Расчетная скорость клубочковой фильтрации (рСКФ) ≥ 60 мл/мин/1,73 m^2 при скрининге, по уравнению модификации диеты при заболеваниях почек, с 4 переменными (MDRD4).

Дополнительные критерии включения только для участников контрольной группы:

• На популяционной основе сопоставлены с участниками с умеренной печеночной недостаточностью в зависимости от пола, возраста (± 10 лет) и веса (± 20%).
• Отсутствие клинически значимого анамнеза неврологических, эндокринных, сердечно-сосудистых, легочных, гематологических, иммунологических, психических, желудочно-кишечных, почечных, печеночных (включая холецистэктомию) и метаболических заболеваний.
• Неклинически значимое отклонение результатов лабораторных исследований (альбумин ≥ нижней границы нормы (НГН), общий билирубин ≤ ВГН, аспартатаминотрансфераза (АСТ) ≤ верхней границы нормы (ВГН), аланинаминотрансфераза (АЛТ) ≤ ВГН, щелочная фосфатаза ≤ ВГН).

Дополнительные критерии включения только для участников с печеночной недостаточностью:

• Участник со стабильной печеночной недостаточностью (класс А или В по Чайлд-Пью [CP] в зависимости от группы)
• Документированное паренхиматозное заболевание печени, подтвержденное ультразвуковым исследованием, компьютерной томографией (КТ), магнитно-резонансной томографией (МРТ) или биопсией.
• Участники с хронической (≥ 6 месяцев) легкой или умеренной печеночной недостаточностью, которая была клинически стабильной
• Иметь печеночную недостаточность, оцениваемую по шкале классификации CP: легкое (5-6 баллов) или умеренное (7-9 баллов) нарушение функции печени с известными заболеваниями печени в анамнезе.
• Иметь неклинически значимые результаты при физикальном осмотре и клинически лабораторных оценках.
• Участники с умеренной печеночной недостаточностью и неалкогольным стеатогепатитом (НАСГ) должны иметь в анамнезе или наличии метаболический синдром или диабет 2 типа, клинические характеристики или биопсию печени в анамнезе, уровень АЛТ ≥ 43 МЕ/л для мужчин и ≥ 28 МЕ/л для женщин, и за исключением участников с предшествующей биопсией печени, участники должны иметь в настоящее время или ранее одно из следующего: МРТ-корригированное значение T1 (cT1) > 800 мс, МРТ-фракция протонной плотности жира (PDFF) содержание жира в печени ≥ 8 % или печень FibroScan измерение жесткости (LSM) ≥ 8,5 кПа (кПа).

Критерий исключения:

• Клинически значимое заболевание или хирургическое вмешательство в течение 4 недель до дозирования.
• Операции на желудочно-кишечном тракте, препятствующие физиологическому всасыванию и перистальтике или желудочным бандажам.
• Клинически значимый анамнез или наличие какой-либо патологии желудочно-кишечного тракта или нерешенные желудочно-кишечные симптомы, которые могут препятствовать всасыванию лекарственного средства.
• Склонность к самоубийству, склонность к судорогам, спутанность сознания или клинически значимые психические заболевания в анамнезе.
• Любое заболевание, которое может усугубляться глюкокортикоидным антагонизмом и/или минералокортикоидным антагонизмом, например аутоиммунное заболевание, ревматическое заболевание, гипотензия или постуральная гипотензия.
• Клинически значимые аномалии электрокардиограммы (ЭКГ) или аномалии основных показателей жизнедеятельности при скрининге
• Острый вирусный гепатит за 6 календарных месяцев до введения исследуемого препарата.
• Положительный результат теста на коронавирусную болезнь 2019 (COVID-19) при скрининге
• История синдрома Жильбера
• Неконтролируемая гиперлипидемия
• История серьезного злоупотребления наркотиками в течение 1 года до скрининга или рекреационного употребления легких наркотиков в течение 1 месяца или тяжелых наркотиков в течение 3 месяцев до скрининга, за исключением случаев, когда участники только с нарушением функции печени используют любой из этих наркотиков по рецепту.
• История значительного злоупотребления алкоголем в течение шести месяцев до скрининга или регулярного употребления алкоголя в течение шести месяцев до визита для скрининга.
• Сдача плазмы в течение 7 дней до введения дозы. Донорство или потеря крови от 50 мл до 499 мл крови в течение 30 дней или более 499 мл в течение 56 дней до введения дозы.
• Участники женского пола с положительным тестом на беременность.
• Участник с положительным тестом на алкоголь при проверке.
• Аллергические реакции на мирикорилант или другие родственные препараты в анамнезе.
• Известная клинически значимая гиперчувствительность к любому из ингредиентов или вспомогательных веществ исследуемого препарата.
• Предыдущее участие в исследовании с введением мирикориланта.
• Участвовал в клиническом исследовании, включающем введение исследуемого или продаваемого препарата или устройства в течение 30 дней до дозирования.
• Участники, принимавшие глюкокортикоиды перорально, парентерально, депо или внутрисуставно в течение 12 месяцев до введения исследуемого препарата; или интраназальные, местные или ингаляционные глюкокортикоиды в течение 2 недель до введения исследуемого препарата.
• Участники мужского пола (включая мужчин, перенесших вазэктомию) с беременной или кормящей партнершей.
• Кормящие женщины-участницы
• Неспособность или трудности с глотанием таблеток
• Невозможность венепункции и/или переносимости катетерного венозного доступа.

Дополнительные критерии исключения только для здоровых участников (без печеночной недостаточности):

• Ранее документированное паренхиматозное заболевание печени, подтвержденное, например, ультразвуковым исследованием, компьютерной томографией, магнитно-резонансной томографией или биопсией.
• Любые клинически значимые отклонения при физикальном обследовании, клинически значимые отклонения от нормы в результатах лабораторных анализов или положительный тест на HBsAg, ВГС или ВИЧ при скрининге;
• Участники, использующие лекарства, отличные от продуктов для местного применения, без значительной системной абсорбции.
• Участники с положительным тестом на наркотики в моче при скрининге.

Дополнительные критерии исключения только для участников с печеночной недостаточностью:

• Клинически значимые нестабильные медицинские состояния или клинически значимое острое обострение заболевания печени в течение 30 дней после введения исследуемого препарата
• Клинически значимые отклонения лабораторных показателей, ЭКГ или клинических данных, препятствующие участию в исследовании.
• Наличие хронической болезни почек (ХБП).
• Наличие гепатоцеллюлярной карциномы или острого заболевания печени в результате инфекции или лекарственной токсичности
• Наличие в анамнезе клинически значимого лактоацидоза и выраженной гепатомегалии со стеатозом
• Наличие активной стадии 2, 3 или 4 печеночной энцефалопатии
• Признаки тяжелого асцита
• Диабет 1 типа или неконтролируемый диабет 2 типа
• Наличие хирургически созданных или трансъюгулярных внутрипеченочных портальных системных шунтов.
• Положительный тест на ВИЧ
• Положительный тест на наркотики при скрининге
• Использование запрещенных сопутствующих препаратов
• Анамнез или клинические признаки печеночной декомпенсации или других тяжелых нарушений функции печени.
• История трансплантации печени или текущее место в списке трансплантантов печени.
• Для участников с умеренной печеночной недостаточностью и НАСГ - наличие в анамнезе или клинических признаков хронических заболеваний печени, отличных от неалкогольной жировой болезни печени (НАЖБП).
• Потеря веса > 5% от общей массы тела в течение 3 месяцев до скрининга.