Estudio para evaluar los efectos de la insuficiencia hepática en la farmacocinética de miricorilant

Criterios de inclusión:

• No fumadores o fumadores leves (no más de 5 cigarrillos/día o equivalente de nicotina) con IMC ≥18,0 y ≤32 kg/m2 y peso corporal ≥50,0 kg.
• Las mujeres participantes deben no tener hijos o estar dispuestas a usar un dispositivo anticonceptivo intrauterino aceptable 4 semanas antes y durante el estudio y durante 90 días después de la administración del fármaco del estudio.
• Los participantes masculinos que son sexualmente activos deben estar dispuestos a usar un método anticonceptivo aceptable desde la dosificación hasta al menos 90 días después de la administración del fármaco del estudio.
• Abstinencia total de relaciones heterosexuales cuando ésta se ajuste al estilo de vida preferido y habitual del participante.
• Los participantes masculinos deben estar dispuestos a no donar esperma hasta 90 días después de la administración del fármaco del estudio.
• Tasa de filtración glomerular estimada (TFGe) ≥ 60 ml/min/1,73 m ^ 2 en la selección, por la ecuación de modificación de la dieta en la enfermedad renal, 4 variables (MDRD4).

Criterios de inclusión adicionales solo para participantes del grupo de control:

• Sobre una base poblacional, emparejados con participantes con insuficiencia hepática moderada según sexo, edad (± 10 años) y peso (± 20 %).
• Ausencia de antecedentes clínicamente significativos de enfermedades neurológicas, endocrinas, cardiovasculares, pulmonares, hematológicas, inmunológicas, psiquiátricas, gastrointestinales, renales, hepáticas (incluida la colecistectomía) y metabólicas.
• Desviación no clínicamente significativa para los resultados de las pruebas de laboratorio (albúmina ≥ el límite inferior de la normalidad (LLN), bilirrubina total ≤ ULN, aspartato aminotransferasa (AST) ≤ límite superior de la normalidad (LSN), alanina aminotransferasa (ALT) ≤ ULN, fosfatasa alcalina ≤ LSN).

Criterios de inclusión adicionales solo para participantes con insuficiencia hepática:

• Participante con insuficiencia hepática estable (Child-Pugh [CP] clase A o B según grupo)
• Enfermedad hepática parenquimatosa documentada evidenciada por ecografía, tomografía computarizada (TC), resonancia magnética nuclear (RMN) o biopsia.
• Participantes que tienen insuficiencia hepática crónica (≥ 6 meses) leve o moderada que ha sido clínicamente estable
• Tener insuficiencia hepática según lo evaluado por un puntaje de clasificación de CP: Leve (5-6 puntos) o Moderada (7-9 puntos) insuficiencia hepática con antecedentes médicos conocidos de enfermedad hepática.
• Tener hallazgos clínicamente no significativos en el examen físico y en las evaluaciones clínicas de laboratorio.
• Los participantes con insuficiencia hepática moderada con esteatohepatitis no alcohólica (EHNA) solo deben tener antecedentes o presencia de síndrome metabólico o diabetes tipo 2, características clínicas o biopsia hepática previa, ALT ≥ 43 UI/L para hombres y ≥ 28 UI/L para mujeres, y a excepción de los participantes con una biopsia hepática previa, los participantes deben tener actualmente o anteriormente uno de los siguientes: valor de T1 corregido con hierro (cT1) de resonancia magnética > 800 ms, fracción de grasa de densidad de protones (PDFF) de resonancia magnética contenido de grasa hepática ≥ 8 % o hígado FibroScan medición de rigidez (LSM) ≥ 8,5 kilopascales (kPa).

Criterio de exclusión:

• Enfermedad clínicamente significativa o cirugía dentro de las 4 semanas anteriores a la dosificación.
• Cirugía gastrointestinal que interfiere con la absorción y motilidad fisiológica o bandas gástricas.
• Antecedentes clínicamente significativos o presencia de alguna patología gastrointestinal, o síntomas gastrointestinales no resueltos que puedan interferir en la absorción del fármaco.
• Antecedentes de tendencia suicida, disposición a las convulsiones, estado de confusión o enfermedades psiquiátricas clínicamente relevantes.
• Cualquier condición médica que pueda agravarse por el antagonismo de los glucocorticoides y/o el antagonismo de los mineralocorticoides, como una enfermedad autoinmune, una enfermedad reumática, hipotensión o hipotensión postural.
• Anomalías clínicamente significativas en el electrocardiograma (ECG) o anomalías en los signos vitales en la selección
• Hepatitis viral aguda en los 6 meses naturales anteriores a la administración del fármaco del estudio.
• Prueba positiva a la enfermedad por coronavirus 2019 (COVID-19) en la selección
• Historia del síndrome de Gilbert
• Hiperlipidemia no controlada
• Antecedentes de abuso significativo de drogas en el año anterior a la selección o uso recreativo de drogas blandas en el mes anterior o drogas duras en los 3 meses anteriores a la selección, a menos que solo para participantes con insuficiencia hepática, los participantes usen cualquiera de estos medicamentos con receta.
• Historial de abuso significativo de alcohol dentro de los seis meses previos a la evaluación o uso regular de alcohol dentro de los seis meses previos a la visita de evaluación.
• Donación de plasma dentro de los 7 días previos a la dosificación. Donación o pérdida de sangre de 50 mL a 499 mL de sangre dentro de los 30 días, o más de 499 mL dentro de los 56 días anteriores a la dosificación.
• Mujeres participantes con prueba de embarazo positiva.
• Participante con una prueba de alcohol positiva en la selección.
• Antecedentes de reacciones alérgicas al miricorilant u otros fármacos relacionados
• Hipersensibilidad clínicamente significativa conocida a cualquiera de los ingredientes o excipientes del fármaco del estudio
• Participación previa en un estudio con administración de miricorilant.
• Participó en un estudio de investigación clínica que involucró la administración de un fármaco o dispositivo en investigación o comercializado dentro de los 30 días anteriores a la dosificación.
• Participantes que hayan tomado glucocorticoides orales, parenterales, de depósito o intraarticulares en los 12 meses anteriores a la administración del fármaco del estudio; o glucocorticoides intranasales, tópicos o inhalados en las 2 semanas anteriores a la administración del fármaco del estudio.
• Participantes masculinos (incluidos los hombres que se han sometido a vasectomías) con una pareja embarazada o lactante.
• Participantes mujeres lactantes
• Incapacidad o dificultad para tragar tabletas
• Incapacidad para ser venopuncionado y/o tolerar el acceso venoso del catéter.

Criterios de exclusión adicionales solo para participantes del grupo saludable (sin insuficiencia hepática):

• Enfermedad hepática parenquimatosa previamente documentada evidenciada, por ejemplo, por ultrasonografía, tomografía computarizada, resonancia magnética o biopsia.
• Cualquier anormalidad clínicamente significativa en el examen físico, resultados de pruebas de laboratorio anormales clínicamente significativas o prueba positiva para HBsAg, HCV o HIV en la selección;
• Participantes que usaban medicamentos distintos de los productos tópicos sin una absorción sistémica significativa.
• Participantes con una prueba de detección de drogas en orina positiva en la selección.

Criterios de exclusión adicionales solo para participantes con insuficiencia hepática:

• Condiciones médicas inestables clínicamente significativas o exacerbación aguda clínicamente significativa de la enfermedad hepática dentro de los 30 días posteriores a la administración del fármaco del estudio
• Anormalidades clínicamente significativas de laboratorio, ECG o datos clínicos que impedirían la participación en el estudio
• Presencia de enfermedad renal crónica (ERC).
• Presencia de carcinoma hepatocelular o enfermedad hepática aguda por infección o toxicidad por fármacos
• Presencia de antecedentes clínicamente significativos de acidosis láctica y hepatomegalia severa con esteatosis
• Presencia de encefalopatía hepática activa en estadio 2, 3 o estadio 4
• Evidencia de ascitis severa
• Diabetes tipo 1 o tipo 2 no controlada
• Presencia de derivaciones sistémicas porta intrahepáticas creadas quirúrgicamente o transyugulares.
• Prueba positiva para el VIH
• Prueba de detección de drogas positiva en la selección
• Uso de medicación concomitante prohibida
• Antecedentes o evidencia clínica de descompensación hepática u otra insuficiencia hepática grave.
• Antecedentes de trasplante de hígado o ubicación actual en una lista de trasplante de hígado.
• Para los participantes con insuficiencia hepática moderada con NASH, antecedentes o evidencia clínica de enfermedades hepáticas crónicas distintas de la enfermedad del hígado graso no alcohólico (NAFLD).
• Pérdida de peso > 5 % del peso corporal total en los 3 meses anteriores a la selección.