Undersøgelse for at evaluere virkningerne af nedsat leverfunktion på Miricorilants farmakokinetik

Inklusionskriterier:

• Ikke-rygere eller lette rygere (ikke mere end 5 cigaretter/dag eller nikotinækvivalent) med BMI ≥18,0 og ≤32 kg/m2 og kropsvægt ≥50,0 kg.
• Kvindelige deltagere skal være ikke-fertile eller villige til at bruge en acceptabel intrauterin præventionsanordning 4 uger før og under hele undersøgelsen og i 90 dage efter administration af undersøgelseslægemidlet.
• Mandlige deltagere, der er seksuelt aktive, skal være villige til at bruge en acceptabel svangerskabsforebyggende metode fra dosering til mindst 90 dage efter administration af undersøgelseslægemidlet.
• Total afholdenhed fra heteroseksuelt samleje, når dette er i overensstemmelse med deltagerens foretrukne og sædvanlige livsstil.
• Mandlige deltagere skal være villige til ikke at donere sæd før 90 dage efter administrationen af ​​undersøgelseslægemidlet.
• Estimeret glomerulær filtrationshastighed (eGFR) ≥ 60 ml/min/1,73 m^2 ved screening, ved modifikation af diæt ved nyresygdom, 4 variabel (MDRD4) ligning.

Yderligere inklusionskriterier kun for kontrolgruppedeltagere:

• På populationsbasis matchet med deltagere med moderat nedsat leverfunktion i henhold til køn, alder (± 10 år) og vægt (± 20 %).
• Fravær af klinisk signifikant historie med neurologisk, endokrin, kardiovaskulær, pulmonal, hæmatologisk, immunologisk, psykiatrisk, gastrointestinal, renal, hepatisk (herunder kolecystektomi) og metabolisk sygdom.
• Ikke-klinisk signifikant afvigelse for laboratorietestresultater (albumin ≥ den nedre grænse for normal (LLN), total bilirubin ≤ ULN, aspartataminotransferase (AST) ≤ øvre grænse for normal (ULN), alaninaminotransferase (ALT) ≤ ULN, alkalisk phosphatase ≤ ULN).

Yderligere inklusionskriterier kun for deltagere med nedsat leverfunktion:

• Deltager med stabilt nedsat leverfunktion (Child-Pugh [CP] klasse A eller B i henhold til gruppe)
• Dokumenteret parenkymal leversygdom som påvist ved ultralyd, computertomografi (CT), magnetisk resonansbilleddannelse (MRI) eller biopsi.
• Deltagere, der har kronisk (≥ 6 måneder) let eller moderat nedsat leverfunktion, som har været klinisk stabil
• Har nedsat leverfunktion som vurderet ved en CP-klassificeringsscore: Mild (5-6 point) eller Moderat (7-9 point) nedsat leverfunktion med kendt sygehistorie med leversygdom.
• Har ikke-klinisk signifikante fund ved fysisk undersøgelse og ved kliniske laboratorieevalueringer.
• Deltagere med moderat leverinsufficiens med ikke-alkoholisk steatohepatitis (NASH) bør kun have en historie eller tilstedeværelse af metabolisk syndrom eller type 2-diabetes, kliniske karakteristika eller tidligere leverbiopsi, ALT ≥ 43 IE/L for mænd og ≥ 28 IE/L for kvinder, og bortset fra deltagere med tidligere leverbiopsi, skal deltagerne i øjeblikket eller tidligere have en af ​​følgende: MRI-jernkorrigeret T1 (cT1) værdi > 800 ms, MRI protondensity fat fraktion (PDFF) leverfedtindhold ≥ 8 % eller FibroScan lever stivhedsmåling (LSM) ≥ 8,5 kilopascal (kPa).

Ekskluderingskriterier:

• Klinisk signifikant sygdom eller operation inden for 4 uger før dosering.
• Gastrointestinal kirurgi, der forstyrrer fysiologisk absorption og motilitet eller mavebånd.
• Klinisk signifikant anamnese eller tilstedeværelse af enhver gastrointestinal patologi eller uløste gastrointestinale symptomer, der kan interferere med lægemiddelabsorptionen.
• Anamnese med selvmordstendens, disposition for anfald, tilstand af forvirring eller klinisk relevante psykiatriske sygdomme.
• Enhver medicinsk tilstand, der kan forværres af glukokortikoid antagonisme og/eller mineralokortikoid antagonisme, såsom autoimmun sygdom, reumatisk sygdom, hypotension eller postural hypotension.
• Klinisk signifikante elektrokardiogram (EKG) abnormiteter eller vitale tegn abnormiteter ved screening
• Akut viral hepatitis i de 6 kalendermåneder før administrationen af ​​undersøgelseslægemidlet.
• Positiv til Coronavirus sygdom 2019 (COVID-19) test ved screening
• Historie om Gilberts syndrom
• Ukontrolleret hyperlipidæmi
• Anamnese med betydeligt stofmisbrug inden for 1 år før screening eller rekreativ brug af bløde stoffer inden for 1 måned eller hårde stoffer inden for 3 måneder før screening, medmindre det kun er for patienter med nedsat leverfunktion, deltagerne bruger nogen af ​​disse stoffer som recepter.
• Anamnese med betydeligt alkoholmisbrug inden for seks måneder før screening eller regelmæssig brug af alkohol inden for seks måneder før screeningsbesøget.
• Donation af plasma inden for 7 dage før dosering. Donation eller tab af blod på 50 mL til 499 mL blod inden for 30 dage eller mere end 499 mL inden for 56 dage før doseringen.
• Kvindelige deltagere med positiv graviditetstest.
• Deltager med positiv alkoholtest ved screening.
• Anamnese med allergiske reaktioner på miricorilant eller andre relaterede lægemidler
• Kendt klinisk signifikant overfølsomhed over for nogen af ​​ingredienserne eller hjælpestofferne i undersøgelseslægemidlet
• Tidligere deltagelse i et studie med miricorilant administration.
• Deltog i et klinisk forskningsstudie, der involverede administration af et forsøgs- eller markedsført lægemiddel eller udstyr inden for 30 dage før dosering.
• Deltagere, der har taget orale, parenterale, depot- eller intraartikulære glukokortikoider inden for 12 måneder forud for administration af studielægemidlet; eller intranasale, topiske eller inhalerede glukokortikoider inden for 2 uger før indgivelse af undersøgelseslægemiddel.
• Mandlige deltagere (inklusive mænd, der har fået foretaget vasektomi) med en gravid eller ammende partner.
• Ammende kvindelige deltagere
• Manglende evne eller besvær med at sluge tabletter
• Manglende evne til at blive venepunktur og/eller tolerere kateteret venøs adgang.

Yderligere eksklusionskriterier kun for raske gruppedeltagere (ingen leverinsufficiens):

• Tidligere dokumenteret parenkymal leversygdom påvist ved for eksempel ultralyd, computertomografi, magnetisk resonansbilleddannelse eller biopsi.
• Enhver klinisk signifikant abnormitet ved fysisk undersøgelse, klinisk signifikant abnorm laboratorietestresultater eller positiv test for HBsAg, HCV eller HIV ved screening;
• Deltagere, der bruger anden medicin end topiske produkter uden signifikant systemisk absorption.
• Deltagere med en positiv urinmedicinsk screening ved screening.

Yderligere eksklusionskriterier kun for deltagere med nedsat leverfunktion:

• Klinisk signifikante ustabile medicinske tilstande eller klinisk signifikant akut forværring af leversygdom inden for 30 dage efter administration af studielægemidlet
• Klinisk signifikante abnormiteter af laboratorie-, EKG- eller kliniske data, der ville udelukke deltagelse i undersøgelsen
• Tilstedeværelse af kronisk nyresygdom (CKD).
• Tilstedeværelse af hepatocellulært karcinom eller akut leversygdom fra infektion eller lægemiddeltoksicitet
• Tilstedeværelse af klinisk signifikant historie med laktatacidose og svær hepatomegali med steatose
• Tilstedeværelse af aktiv stadium 2, 3 eller stadium 4 hepatisk encefalopati
• Tegn på svær ascites
• Type 1 eller ukontrolleret type 2 diabetes
• Tilstedeværelse af kirurgisk skabte eller transjugulære intrahepatiske portalsystemiske shunts.
• Positiv test for HIV
• Positiv lægemiddelscreening ved screening
• Brug af forbudt samtidig medicin
• Anamnese eller kliniske tegn på leverdekompensation eller anden alvorlig leverinsufficiens.
• Historie om levertransplantation eller aktuel placering på en levertransplantationsliste.
• For deltagere med moderat leverinsufficiens med NASH, en historie eller klinisk bevis for kroniske leversygdomme andre end nonalcoholic fatty lever disease (NAFLD).
• Vægttab på > 5 % af den samlede kropsvægt inden for 3 måneder før screening.