Badanie mające na celu ocenę wpływu zaburzeń czynności wątroby na farmakokinetykę miricorylantu

Kryteria przyjęcia:

• Osoby niepalące lub palące mało (nie więcej niż 5 papierosów dziennie lub ekwiwalent nikotyny) o BMI ≥18,0 i ≤32 kg/m2 oraz masie ciała ≥50,0 kg.
• Uczestniczki nie mogą rodzić dzieci lub chcą stosować dopuszczalną wewnątrzmaciczną wkładkę antykoncepcyjną 4 tygodnie przed badaniem i przez cały czas trwania badania oraz przez 90 dni po podaniu badanego leku.
• Mężczyźni, którzy są aktywni seksualnie, muszą być chętni do stosowania akceptowalnej metody antykoncepcji od przyjęcia dawki do co najmniej 90 dni po podaniu badanego leku.
• Całkowita abstynencja od stosunków heteroseksualnych, gdy jest to zgodne z preferowanym i zwyczajowym stylem życia uczestnika.
• Uczestnicy płci męskiej muszą wyrazić chęć nieoddawania nasienia do 90 dni po podaniu badanego leku.
• Szacowany wskaźnik przesączania kłębuszkowego (eGFR) ≥ 60 ml/min/1,73 m^2 podczas badania przesiewowego, przez modyfikację diety w chorobach nerek, równanie 4 zmiennych (MDRD4).

Dodatkowe kryteria włączenia tylko dla uczestników grupy kontrolnej:

• Na podstawie populacji dopasowano do uczestników z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby według płci, wieku (± 10 lat) i masy ciała (± 20 %).
• Brak klinicznie istotnej historii chorób neurologicznych, endokrynologicznych, sercowo-naczyniowych, płucnych, hematologicznych, immunologicznych, psychiatrycznych, żołądkowo-jelitowych, nerek, wątroby (w tym cholecystektomii) i metabolicznych.
• Nieklinicznie istotne odchylenie wyników badań laboratoryjnych (albumina ≥ dolnej granicy normy (DGN), bilirubina całkowita ≤ GGN, aminotransferaza asparaginianowa (AspAT) ≤ górna granica normy (GGN), aminotransferaza alaninowa (ALT) ≤ GGN, fosfataza zasadowa ≤ GGN).

Dodatkowe kryteria włączenia tylko dla uczestników z zaburzeniami czynności wątroby:

• Uczestnik ze stabilną niewydolnością wątroby (Child-Pugh [CP] klasa A lub B w zależności od grupy)
• Udokumentowana miąższowa choroba wątroby potwierdzona badaniem ultrasonograficznym, tomografią komputerową (CT), rezonansem magnetycznym (MRI) lub biopsją.
• Uczestnicy z przewlekłą (≥ 6 miesięcy) łagodną lub umiarkowaną niewydolnością wątroby, która była klinicznie stabilna
• Mieć zaburzenia czynności wątroby oceniane na podstawie klasyfikacji CP: Łagodne (5-6 punktów) lub Umiarkowane (7-9 punktów) zaburzenia czynności wątroby ze znaną chorobą wątroby w wywiadzie.
• Występują nieklinicznie istotne zmiany w badaniu przedmiotowym iw badaniach laboratoryjnych.
• Uczestnicy z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby i tylko z niealkoholowym stłuszczeniowym zapaleniem wątroby (NASH) powinni mieć historię lub obecność zespołu metabolicznego lub cukrzycy typu 2, cechy kliniczne lub wcześniejszą biopsję wątroby, AlAT ≥ 43 IU/l dla mężczyzn i ≥ 28 IU/l dla kobiet oraz z wyjątkiem uczestników z wcześniejszą biopsją wątroby, uczestnicy powinni mieć obecnie lub w przeszłości jedno z następujących badań: MRI wartość T1 (cT1) skorygowana o żelazo > 800 ms, MRI gęstość protonowa frakcji tłuszczowej (PDFF) zawartość tłuszczu w wątrobie ≥ 8% lub wątroba FibroScan pomiar sztywności (LSM) ≥ 8,5 kilopaskali (kPa).

Kryteria wyłączenia:

• Klinicznie istotna choroba lub operacja w ciągu 4 tygodni przed podaniem dawki.
• Chirurgia żołądkowo-jelitowa, która zakłóca fizjologiczne wchłanianie i motorykę lub opaski żołądkowe.
• Klinicznie istotna historia lub obecność jakichkolwiek patologii żołądkowo-jelitowych lub nierozwiązanych objawów żołądkowo-jelitowych, które mogą zakłócać wchłanianie leku.
• Historia tendencji samobójczych, skłonności do napadów padaczkowych, stanu splątania lub klinicznie istotnych chorób psychicznych.
• Każdy stan chorobowy, który może ulec pogorszeniu przez antagonizm glukokortykoidów i/lub antagonizm mineralokortykoidów, taki jak choroba autoimmunologiczna, choroba reumatyczna, niedociśnienie lub niedociśnienie ortostatyczne.
• Klinicznie istotne nieprawidłowości elektrokardiogramu (EKG) lub nieprawidłowości parametrów życiowych podczas badania przesiewowego
• Ostre wirusowe zapalenie wątroby w ciągu 6 miesięcy kalendarzowych przed podaniem badanego leku.
• Pozytywny wynik testu na obecność koronawirusa 2019 (COVID-19) podczas badania przesiewowego
• Historia zespołu Gilberta
• Niekontrolowana hiperlipidemia
• Historia znaczącego nadużywania narkotyków w ciągu 1 roku przed badaniem przesiewowym lub rekreacyjne używanie miękkich narkotyków w ciągu 1 miesiąca lub twardych narkotyków w ciągu 3 miesięcy przed badaniem przesiewowym, chyba że dotyczy to wyłącznie uczestników z zaburzeniami czynności wątroby, którzy stosują którykolwiek z tych leków na receptę.
• Historia znacznego nadużywania alkoholu w ciągu sześciu miesięcy przed wizytą przesiewową lub regularne spożywanie alkoholu w ciągu sześciu miesięcy przed wizytą przesiewową.
• Oddanie osocza w ciągu 7 dni przed dawkowaniem. Oddanie lub utrata krwi od 50 ml do 499 ml krwi w ciągu 30 dni lub więcej niż 499 ml w ciągu 56 dni przed podaniem dawki.
• Uczestniczki z pozytywnym testem ciążowym.
• Uczestnik z pozytywnym wynikiem testu na obecność alkoholu podczas badania przesiewowego.
• Historia reakcji alergicznych na miricorilant lub inne podobne leki
• Znana klinicznie istotna nadwrażliwość na którykolwiek ze składników lub substancji pomocniczych badanego leku
• Wcześniejszy udział w badaniu z podaniem miricorilantu.
• Uczestniczył w badaniu klinicznym obejmującym podawanie badanego lub wprowadzonego na rynek leku lub urządzenia w ciągu 30 dni przed dawkowaniem.
• Uczestnicy, którzy przyjmowali glikokortykosteroidy doustnie, pozajelitowo, depot lub dostawowo w ciągu 12 miesięcy przed podaniem badanego leku; lub donosowe, miejscowe lub wziewne glikokortykosteroidy w ciągu 2 tygodni przed podaniem badanego leku.
• Uczestnicy płci męskiej (w tym mężczyźni, którzy przeszli wazektomię) z partnerem w ciąży lub karmiącym piersią.
• Kobiety karmiące piersią
• Niezdolność lub trudności w połykaniu tabletek
• Niezdolność do nakłucia żyły i/lub tolerowania dostępu żylnego przez cewnik.

Dodatkowe kryteria wykluczenia tylko dla zdrowych uczestników (bez zaburzeń czynności wątroby):

• Wcześniej udokumentowana choroba miąższu wątroby potwierdzona na przykład ultrasonografią, tomografią komputerową, rezonansem magnetycznym lub biopsją.
• Każda istotna klinicznie nieprawidłowość w badaniu przedmiotowym, klinicznie istotna nieprawidłowość w wynikach badań laboratoryjnych lub dodatni wynik testu na obecność HBsAg, HCV lub HIV podczas badania przesiewowego;
• Uczestnicy stosujący leki inne niż produkty miejscowe bez znaczącego wchłaniania ogólnoustrojowego.
• Uczestnicy z pozytywnym wynikiem testu na obecność narkotyków w moczu podczas badania przesiewowego.

Dodatkowe kryteria wykluczenia tylko dla uczestników z zaburzeniami czynności wątroby:

• Klinicznie istotne niestabilne stany medyczne lub klinicznie istotne ostre zaostrzenie choroby wątroby w ciągu 30 dni od podania badanego leku
• Klinicznie istotne nieprawidłowości w wynikach badań laboratoryjnych, EKG lub danych klinicznych, które wykluczają udział w badaniu
• Obecność przewlekłej choroby nerek (CKD).
• Obecność raka wątrobowokomórkowego lub ostrej choroby wątroby spowodowanej infekcją lub toksycznością leku
• Obecność klinicznie istotnej historii kwasicy mleczanowej i ciężkiej hepatomegalii ze stłuszczeniem
• Obecność aktywnej encefalopatii wątrobowej stopnia 2, 3 lub 4
• Dowody ciężkiego wodobrzusza
• Cukrzyca typu 1 lub niekontrolowana cukrzyca typu 2
• Obecność chirurgicznie utworzonych lub przezszyjnych systemowych przecieków wrotnych wewnątrzwątrobowych.
• Pozytywny wynik testu na obecność wirusa HIV
• Pozytywny ekran narkotykowy podczas badania przesiewowego
• Jednoczesne stosowanie zabronionych leków
• Historia lub objawy kliniczne dekompensacji czynności wątroby lub innych ciężkich zaburzeń czynności wątroby.
• Historia przeszczepu wątroby lub aktualne miejsce na liście przeszczepów wątroby.
• W przypadku uczestników z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby i NASH, historia lub dowody kliniczne przewlekłych chorób wątroby innych niż niealkoholowa stłuszczeniowa choroba wątroby (NAFLD).
• Utrata masy ciała > 5% całkowitej masy ciała w ciągu 3 miesięcy przed badaniem przesiewowym.