Estudo para Avaliar os Efeitos da Insuficiência Hepática na Farmacocinética do Miricorilant

Critério de inclusão:

• Não fumante ou fumante leve (não mais que 5 cigarros/dia ou equivalente em nicotina) com IMC ≥18,0 e ≤32 kg/m2 e peso corporal ≥50,0 kg.
• As participantes do sexo feminino devem não ter filhos ou estar dispostas a usar um dispositivo contraceptivo intra-uterino aceitável 4 semanas antes e durante o estudo e por 90 dias após a administração do medicamento do estudo.
• Os participantes do sexo masculino que são sexualmente ativos devem estar dispostos a usar um método contraceptivo aceitável desde a administração até pelo menos 90 dias após a administração do medicamento do estudo.
• Abstinência total de relações sexuais heterossexuais quando isso estiver de acordo com o estilo de vida preferido e habitual do participante.
• Os participantes do sexo masculino devem estar dispostos a não doar esperma até 90 dias após a administração do medicamento do estudo.
• Taxa de filtração glomerular estimada (eGFR) ≥ 60 mL/min/1,73 m^2 na triagem, pela Modificação da Dieta na Doença Renal, 4 variáveis ​​(MDRD4) Equação.

Critérios de inclusão adicionais apenas para participantes do grupo de controle:

• Em base populacional, pareados a participantes com insuficiência hepática moderada de acordo com sexo, idade (± 10 anos) e peso (± 20%).
• Ausência de história clinicamente significativa de doenças neurológicas, endócrinas, cardiovasculares, pulmonares, hematológicas, imunológicas, psiquiátricas, gastrointestinais, renais, hepáticas (incluindo colecistectomia) e metabólicas.
• Desvio não clinicamente significativo para resultados de exames laboratoriais (albumina ≥ limite inferior do normal (LLN), bilirrubina total ≤ LSN, aspartato aminotransferase (AST) ≤ limite superior do normal (LSN), alanina aminotransferase (ALT) ≤ LSN, fosfatase alcalina ≤ LSN).

Critérios adicionais de inclusão apenas para participantes com insuficiência hepática:

• Participante com insuficiência hepática estável (Child-Pugh [CP] classe A ou B de acordo com o grupo)
• Doença hepática parenquimatosa documentada, evidenciada por ultrassonografia, tomografia computadorizada (TC), ressonância magnética (RM) ou biópsia.
• Participantes com insuficiência hepática crônica (≥ 6 meses) leve ou moderada clinicamente estável
• Ter insuficiência hepática avaliada por um escore de classificação de CP: função hepática prejudicada leve (5-6 pontos) ou moderada (7-9 pontos) com histórico médico conhecido de doença hepática.
• Apresentar achados não clinicamente significativos no exame físico e nas avaliações clinicamente laboratoriais.
• Participantes com insuficiência hepática moderada apenas com esteato-hepatite não alcoólica (NASH) devem ter história ou presença de síndrome metabólica ou diabetes tipo 2, características clínicas ou biópsia hepática prévia, ALT ≥ 43 UI/L para homens e ≥ 28 UI/L para mulheres, e exceto para participantes com biópsia hepática anterior, os participantes devem ter atualmente ou anteriormente um dos seguintes: valor de T1 (cT1) corrigido para ferro de ressonância magnética > 800 ms, fração de gordura de densidade de prótons de ressonância magnética (PDFF) conteúdo de gordura hepática ≥ 8% ou fígado FibroScan medição de rigidez (LSM) ≥ 8,5 kilopascais (kPa).

Critério de exclusão:

• Doença clinicamente significativa ou cirurgia dentro de 4 semanas antes da dosagem.
• Cirurgia gastrointestinal que interfere na absorção fisiológica e motilidade ou bandas gástricas.
• História clinicamente significativa ou presença de qualquer patologia gastrointestinal, ou sintomas gastrointestinais não resolvidos que possam interferir na absorção do medicamento.
• História de tendência suicida, tendência a convulsões, estado de confusão ou doenças psiquiátricas clinicamente relevantes.
• Qualquer condição médica que possa ser agravada pelo antagonismo de glicocorticóides e/ou antagonismo de mineralocorticóides, como doença autoimune, doença reumática, hipotensão ou hipotensão postural.
• Anormalidades clinicamente significativas do eletrocardiograma (ECG) ou anormalidades dos sinais vitais na triagem
• Hepatite viral aguda nos 6 meses antes da administração do medicamento do estudo.
• Teste positivo para doença de coronavírus 2019 (COVID-19) na triagem
• História da síndrome de Gilbert
• hiperlipidemia descontrolada
• História de abuso significativo de drogas no período de 1 ano antes da triagem ou uso recreativo de drogas leves no período de 1 mês ou drogas pesadas no período de 3 meses antes da triagem, a menos que apenas para participantes com insuficiência hepática, os participantes usem qualquer um desses medicamentos sob prescrição.
• História de abuso significativo de álcool nos seis meses anteriores à triagem ou uso regular de álcool nos seis meses anteriores à visita de triagem.
• Doação de plasma dentro de 7 dias antes da dosagem. Doação ou perda de sangue de 50 mL a 499 mL de sangue em 30 dias, ou mais de 499 mL em 56 dias antes da dosagem.
• Participantes do sexo feminino com teste de gravidez positivo.
• Participante com teste de álcool positivo na triagem.
• História de reações alérgicas ao micorilant ou outras drogas relacionadas
• Hipersensibilidade clinicamente significativa conhecida a qualquer um dos ingredientes ou excipientes do medicamento em estudo
• Participação prévia em estudo com administração de micorilant.
• Participou de um estudo de pesquisa clínica envolvendo a administração de um medicamento ou dispositivo experimental ou comercializado dentro de 30 dias antes da dosagem.
• Participantes que tomaram glicocorticóides orais, parenterais, de depósito ou intra-articulares nos 12 meses anteriores à administração do medicamento do estudo; ou glicocorticóides intranasais, tópicos ou inalados dentro de 2 semanas antes da administração do medicamento do estudo.
• Participantes do sexo masculino (incluindo homens que fizeram vasectomia) com uma parceira grávida ou lactante.
• Participantes do sexo feminino amamentando
• Incapacidade ou dificuldade para engolir comprimidos
• Incapacidade de ser venopuncionado e/ou tolerar o acesso venoso por cateter.

Critérios de Exclusão Adicionais Apenas para Participantes do Grupo Saudável (Sem Insuficiência Hepática):

• Doença hepática parenquimatosa previamente documentada evidenciada por, por exemplo, ultrassonografia, tomografia computadorizada, ressonância magnética ou biópsia.
• Qualquer anormalidade clinicamente significativa no exame físico, resultados laboratoriais anormais clinicamente significativos ou teste positivo para HBsAg, HCV ou HIV na triagem;
• Participantes em uso de medicação diferente de produtos tópicos sem absorção sistêmica significativa.
• Participantes com triagem positiva para drogas na urina na triagem.

Critérios de Exclusão Adicionais Apenas para Participantes com Insuficiência Hepática:

• Condições médicas instáveis ​​clinicamente significativas ou exacerbação aguda clinicamente significativa de doença hepática dentro de 30 dias após a administração do medicamento em estudo
• Anormalidades clinicamente significativas de dados laboratoriais, eletrocardiográficos ou clínicos que impediriam a participação no estudo
• Presença de doença renal crônica (DRC).
• Presença de carcinoma hepatocelular ou doença hepática aguda por infecção ou toxicidade medicamentosa
• Presença de história clinicamente significativa de acidose láctica e hepatomegalia grave com esteatose
• Presença de encefalopatia hepática ativa estágio 2, 3 ou estágio 4
• Evidência de ascite grave
• Diabetes tipo 1 ou tipo 2 não controlado
• Presença de shunts sistêmicos portal intra-hepáticos criados cirurgicamente ou transjugular.
• Teste positivo para HIV
• Triagem de drogas positiva na triagem
• Uso de medicação concomitante proibida
• História ou evidência clínica de descompensação hepática ou outra insuficiência hepática grave.
• História de transplante de fígado ou colocação atual em uma lista de transplante de fígado.
• Para participantes com insuficiência hepática moderada com NASH, história ou evidência clínica de doenças hepáticas crônicas além da doença hepática gordurosa não alcoólica (DHGNA).
• Perda de peso de > 5% do peso corporal total dentro de 3 meses antes da triagem.