Nestebiopsiaan perustuva tarkkuusonkologiatutkimus noninvasiivisen kattavan genomisen profiloinnin kliinisen hyödyn arvioimiseksi syöpähoidon valinnassa

1. Laadunvarmistussuunnitelma, joka koskee tietojen validointia ja rekisteröintimenettelyjä, mukaan lukien mahdolliset suunnitelmat paikannusta ja tarkastusta varten.

   Kaikki tiedot kerätään tutkimuskohtaisille tapausraporttilomakkeille (CRF), joita ylläpidetään Redcapissa ja/tai syötetään suoraan tutkimustietokantaan. Potilastietojen suojaamiseksi toteutetaan seuraavat toimenpiteet:

   • Tietokanta suojataan salasanalla; vain valtuutetut henkilöt voivat syöttää ja tarkastella projektitietoja.
   • Salasanoja ja järjestelmätunnuksia ei jaeta.
   • Työasemien/tiedostojen fyysinen turvallisuus ylläpidetään. Työasemia, joiden tietokanta on auki, ei jätetä valvomatta.
   • Henkilökuntaa koulutetaan tiedonsyöttöjärjestelmään ja turvatoimiin.
   • Sidney Kimmel Comprehensive Cancer Centerin kliinisen tutkimuksen toimisto ja syöpäkeskuksen turvallisuuskomitea tarkastelevat/seuraavat tutkimustietoja.

2. Tietojen tarkistukset vertaavat rekisteriin syötettyjä tietoja ennalta määritettyihin sääntöihin alueen tai johdonmukaisuuden osalta rekisterin muiden tietokenttien kanssa.

   Tietojen tarkistukset suoritetaan SKCCC SOP DM-01-04 CRF-dokumentaatiostandardien mukaisesti.

   Tapausraporttilomake (CRF): Painettu, optinen tai sähköinen asiakirja, joka on suunniteltu tallentamaan kaikki protokollan edellyttämät tiedot, jotka on raportoitava toimeksiantajalle kustakin koehenkilöstä. ICH GCP 1.11 -lähdeasiakirjat: alkuperäiset asiakirjat, tiedot ja tietueet (esim. sairaalatiedot, kliiniset ja toimistokaaviot, laboratoriomuistiinpanot, muistiot, tutkittavien päiväkirjat tai arviointien tarkistuslistat, apteekkien jakelutietueet, tallennetut tiedot automaattisista instrumenteista, kopiot tai transkriptiot tarkkuuden ja täydellisen todentamisen jälkeen mikrokortit, valokuvanegatiivit, mikrofilmit tai magneettiset tietovälineet, röntgenkuvat, tutkimusaineistot ja apteekissa, laboratorioissa ja kliiniseen tutkimukseen osallistuvilla lääketieteellisillä osastoilla säilytettävät asiakirjat). ICH GCP 1,52

3. Lähdetietojen todentaminen rekisteritietojen tarkkuuden, täydellisyyden tai edustavuuden arvioimiseksi vertaamalla tietoja ulkoisiin tietolähteisiin (esimerkiksi potilastiedot, paperi- tai sähköiset tapausraporttilomakkeet tai interaktiiviset äänivastausjärjestelmät).

   Pöytäkirjan puheenjohtaja tarkistaa kaikkien tutkimustietojen täydellisyyden ja tarkkuuden ja varmistaa tuotettujen tietojen täydellisyyden ja tarkkuuden. Tähän projektiin osallistuvat nimetyt tutkimuskoordinaattorit keräävät kuhunkin osallistujaan liittyvät kliiniset tiedot. Tällaisia ​​tietoja voivat olla, mutta niihin rajoittumatta: potilastiedot, ikä, sukupuoli, hoitohistoria, kiertävät kasvainmarkkerit, kasvaimen koko, kasvaimen luokka, kasvainreseptorin tila, patologiaraportti, tupakointihistoria, hormonaalinen historia, samanaikaiset lääkkeet ja pariteetti . Tällaiset tiedot haetaan olemassa olevista kliinisistä tietokannoista/EMR-tietokannoista (esim. EPIC) ja potilaskyselyiden tiedoista, ja ne voivat sisältää myös sähköisiä aikataulu- ja reseptijärjestelmiä.

   Seurantatiedot kerätään tarkistamalla potilastiedot. Lisäksi osallistujia voidaan tavoittaa puhelimitse mahdollisissa kysymyksissä tai selvennyksissä tai lisätarpeissa.

4. Tietosanakirja, joka sisältää yksityiskohtaiset kuvaukset jokaisesta rekisterin käyttämästä muuttujasta, mukaan lukien muuttujan lähde, koodaustiedot, jos niitä käytetään (esimerkiksi Maailman terveysjärjestön lääkesanakirja, MedDRA) ja tarvittaessa normaalit vaihteluvälit.

   Tietosanakirjan lähde sisältyy julkaisuun Botsis et al., JCO CCI, 2023, painossa.

5. Vakiotoimintamenettelyt, jotka koskevat rekisteritoimintoja ja analyysitoimintoja, kuten potilaiden rekrytointia, tiedonkeruuta, tiedonhallintaa, datan analysointia, haittatapahtumien raportointia ja muutosten hallintaa.

   Nämä toimet toteutetaan tutkimusprotokollan ja hyvän kliinisen käytännön periaatteiden mukaisesti. Tiedot opintojen suorittamisesta ja edistymisestä raportoidaan paikalliselle Institutional Review Boardille (IRB) nykyisten institutionaalisten standardien mukaisesti. Tutkimus käy läpi rutiininomaisen vuositarkistuksen nykyisten institutionaalisten standardien mukaisesti.

6. Otoskoon arviointi, jolla määritetään vaikutuksen osoittamiseen tarvittava osallistujien lukumäärä tai osallistumisvuodet.

   Rekrytoimme 150 potilasta, joilla on kiinteitä kasvaimia, mukaan lukien ei-adenokarsinooma NSCLC, pienisoluinen keuhkosyöpä, neuroendokriininen keuhkosyöpä, mesoteliooma, ruokatorven syöpä, rintasyöpä sekä pään ja kaulan syöpä. Nestebiopsiamäärityksen analyyttisen suorituskyvyn perusteella odotamme havaitsevan kasvainspesifisiä mutaatioita > 85 %:lla yksilöistä. Odotamme saavamme karttuman päätökseen 1,5 vuodessa. Analyysi on ensisijaisesti kuvaava tätä toteutettavuustutkimusta varten. 150 potilaan otoskoko antaa kohtuullisen luottamuksen havaitun osuuden arvion ympärille, esim. prosenttia potilaista, joilla on kliinisesti merkittäviä muunnelmia. 95 %:n luottamusvälin leveys on kapeampi kuin 16,5 %.

7. Suunnittele puuttuvien tietojen puuttuminen tilanteisiin, joissa muuttujat ilmoitetaan puuttuviksi, ei-saatavilla, raportoimattomiksi, tulkittamattomiksi tai niiden katsotaan puuttuviksi tietojen epäjohdonmukaisuuden tai vaihteluvälin ulkopuolella olevien tulosten vuoksi.

   Puuttuvat tiedot jätetään pois loppupään analyyseistä.

8. Tilastollinen analyysisuunnitelma, jossa kuvataan analyyttiset periaatteet ja tilastolliset tekniikat, joita on käytettävä ensisijaisten ja toissijaisten tavoitteiden saavuttamiseksi, kuten tutkimusprotokollassa tai -suunnitelmassa on määritelty.

   1. Ensisijaisten tavoitteiden analyysi:

      Ensisijaisina tavoitteina on määrittää kliinisesti merkittävien varianttien lukumäärä ja esiintyvyys eri todistustasoilla (ryhmiteltynä geenin ja muutostyypin mukaan), kuten edellä on kuvattu, ja määrittää niiden potilaiden prosenttiosuus, joilla on MTB-hoitosuositus. Kuvaava analyysi suoritetaan niiden potilaiden prosenttiosuuden arvioimiseksi, joilla on kliinisesti merkittäviä variantteja, jotka on havaittu ctDNA-näytteistä, sekä 95 %:n luottamusvälit. Arvioidaan niiden potilaiden prosenttiosuus, joilla on MTB-hoitosuositus, joka on räätälöity toteutettavissa olevaan muutokseen nestemäisillä biopsioilla havaittujen mutaatioprofiilien mukaan, ja MTB-suosituksen mukaan hoidettujen potilaiden prosenttiosuus. Päivät nestemäisten biopsioiden keräämisestä MTB-suositukseen ja päivät MTB-suosituksesta hoidon aloittamiseen lasketaan yhteen keskiarvon, mediaanin, keskihajonnan ja vaihteluvälin perusteella. Aiomme tehdä yhteenvedon tiedoista jokaisen 30 potilaan jälkeen.

   2. Toissijaisten tavoitteiden analyysi:

Aika myöhempään syöpähoitoon on aika hoidon aloittamisesta seuraavan syöpähoidon aloittamiseen hoitavan lääkärin päätöksen mukaisesti. Progression-free survival (PFS) on aika hoidon aloittamisesta radiografiseen etenemiseen RECISTin, kliinisen etenemisen tai taudin pahenemisen hoitavan lääkärin arvion mukaan. Kokonaiseloonjäämisaika (OS) on aika hoidon aloittamisesta mistä tahansa syystä johtuvaan kuolemaan. PFS ja OS ovat ominaispiirteitä Kaplan-Meier-menetelmällä potilailla, joilla on ja joilla ei ole MTB-suositusta, sekä potilaille, jotka saavat ja eivät saa suositeltua hoitoa.

Kuvaava analyysi tehdään, jotta raportoidaan MTB-pohjaisten hoitosuositusten esiintymistiheys terapeuttisten luokkien mukaan (hoidon standardi, kliininen tutkimus, poikkeava käyttö) sekä poikkeamat hoitosuosituksista ja syistä (kliininen heikkeneminen, muu protokolla, potilas ei kelpaa, poikkeavaa hoitoa ei ole saatavilla, kliininen tutkimus ei ole mahdollista (esim. fyysinen etäisyys), kliininen tutkimus ei värvää, lääkärin päätös, potilaan valinta jne.) Nestebiopsia-analyyseillä lähtötilanteessa saatujen havaittujen muutosten vastaavuus suhteessa aikasovitettuihin tai arkistoituihin kudosnäytteisiin tehdään yhteenveto ja kvantifiointi käyttäen Kappa-tilastoja.

Suoritetaan myös kuvailevia analyyseja soluvapaan DNA:n saannon ja ctDNA:n määrän määrittämiseksi kasvaintyypeittäin, jotka on saatu nestemäisillä biopsianalyyseillä. Lisäksi määrityksen onnistumisprosentti kasvaintyypin ja esianalyyttisten muuttujien mukaan suoritetaan teknisten vähimmäistietojen elementtien perusteella, mukaan lukien:

• Verenkeräysletkun tyyppi
• Näytekoostumus
• Toimituslämpötila
• Veren fraktiointimenetelmä
• Aika fraktiointiin
• Analyytin eristysmenetelmä
• Aika pakastimeen
• Säilytyslämpötila
• Konsentraatio: solukonsentraatio tai molekyylipitoisuus
• Määritysmenetelmä
• Aika määrittää