Estudo oncológico de precisão informado por biópsia líquida para avaliar a utilidade clínica do perfil genômico abrangente não invasivo para a seleção do tratamento do câncer

1. Plano de garantia de qualidade que aborda procedimentos de validação e registro de dados, incluindo quaisquer planos para monitoramento e auditoria do site.

   Todas as informações serão coletadas em formulários de relato de caso (CRFs) específicos do estudo hospedados no Redcap e/ou inseridos diretamente em um banco de dados do estudo. As seguintes medidas serão tomadas para proteger as informações do paciente:

   • O banco de dados será protegido por senha; somente funcionários autorizados podem inserir e visualizar os dados do projeto.
   • Senhas e IDs do sistema não serão compartilhados.
   • A segurança física das estações de trabalho/arquivos será mantida. As estações de trabalho com o banco de dados aberto não serão abandonadas.
   • Os funcionários serão treinados no sistema de entrada de dados e nos procedimentos de segurança.
   • Os dados do estudo serão revisados/monitorados pelo Sidney Kimmel Comprehensive Cancer Center Clinical Research Office e pelo comitê de segurança do Cancer Center.

2. Verificações de dados para comparar dados inseridos no registro com regras predefinidas para intervalo ou consistência com outros campos de dados no registro.

   As verificações de dados serão realizadas de acordo com os Padrões de Documentação SKCCC SOP DM-01-04 CRF.

   Formulário de Relato de Caso (CRF): Um documento impresso, ótico ou eletrônico projetado para registrar todas as informações exigidas pelo protocolo a serem relatadas ao patrocinador sobre cada participante do estudo. ICH GCP 1.11 Documentos de origem: Documentos, dados e registros originais (por exemplo, registros hospitalares, prontuários clínicos e de consultório, notas laboratoriais, memorandos, diários de indivíduos ou listas de verificação de avaliação, registros de dispensação de farmácia, dados registrados de instrumentos automatizados, cópias ou transcrições certificadas após verificação como precisas e completas, microfichas, negativos fotográficos, microfilme ou mídia magnética, raios-x, arquivos individuais e registros mantidos na farmácia, nos laboratórios e nos departamentos médico-técnicos envolvidos no ensaio clínico). ICH GCP 1.52

3. Verificação de dados de origem para avaliar a precisão, integridade ou representatividade dos dados de registro, comparando os dados com fontes de dados externas (por exemplo, registros médicos, formulários de relatório de caso eletrônicos ou em papel ou sistemas interativos de resposta de voz).

   Todos os dados do estudo serão revisados ​​quanto à integridade e precisão pelo Presidente do Protocolo, que garantirá a integridade e precisão dos dados gerados. O(s) coordenador(es) de pesquisa designado(s) que participam deste projeto coletarão informações clínicas associadas a cada participante. Esses dados podem incluir, mas não estão limitados a: número do registro médico, idade, sexo, histórico de tratamento, marcadores tumorais circulantes, tamanho do tumor, grau do tumor, status do receptor do tumor, relatório de patologia, histórico de tabagismo, histórico hormonal, medicamentos concomitantes e paridade . Essas informações serão recuperadas de bancos de dados clínicos/EMR existentes (por exemplo, EPIC) e informações do questionário do paciente, e também podem incluir sistemas eletrônicos de agendamento e prescrição.

   As informações de acompanhamento serão coletadas por meio da revisão dos registros médicos. Além disso, os participantes podem ser contatados por telefone para ajudar com quaisquer dúvidas ou esclarecimentos ou requisitos adicionais de acompanhamento.

4. Dicionário de dados que contém descrições detalhadas de cada variável usada pelo registro, incluindo a fonte da variável, informações de codificação, se usadas (por exemplo, World Health Organization Drug Dictionary, MedDRA) e intervalos normais, se relevantes.

   A fonte do dicionário de dados está incluída em Botsis et al., JCO CCI, 2023, no prelo.

5. Procedimentos operacionais padrão para abordar operações de registro e atividades de análise, como recrutamento de pacientes, coleta de dados, gerenciamento de dados, análise de dados, notificação de eventos adversos e gerenciamento de mudanças.

   Essas atividades serão realizadas de acordo com o protocolo do estudo e os princípios de Boas Práticas Clínicas. As informações sobre a condução e o progresso do estudo serão relatadas ao nosso Conselho de Revisão Institucional (IRB) local de acordo com os padrões institucionais atuais. O estudo passará por revisão anual de rotina de acordo com os padrões institucionais atuais.

6. Avaliação do tamanho da amostra para especificar o número de participantes ou anos de participantes necessários para demonstrar um efeito.

   Vamos recrutar 150 pacientes com tumores sólidos, incluindo não-adenocarcinoma NSCLC, câncer de pulmão de pequenas células, câncer de pulmão neuroendócrino, mesotelioma, câncer de esôfago, câncer de mama e câncer de cabeça e pescoço. Com base no desempenho analítico do ensaio de biópsia líquida, esperamos detectar mutações específicas do tumor em >85% dos indivíduos. Esperamos concluir a provisão em 1,5 anos. A análise é principalmente descritiva para este estudo de viabilidade. Um tamanho de amostra de 150 pacientes fornecerá confiança razoável em torno da estimativa observada de proporções, por ex. porcentagem de pacientes com variantes de significado clínico. A largura do intervalo de confiança de 95% será menor que 16,5%.

7. Planeje dados ausentes para lidar com situações em que as variáveis ​​são relatadas como ausentes, indisponíveis, não relatadas, não interpretáveis ​​ou consideradas ausentes devido à inconsistência de dados ou resultados fora do intervalo.

   Os dados ausentes serão excluídos das análises posteriores.

8. Plano de análise estatística descrevendo os princípios analíticos e as técnicas estatísticas a serem empregadas para atender aos objetivos primários e secundários, conforme especificado no protocolo ou plano do estudo.

   1. Análise dos Objetivos Primários:

      Os objetivos primários são determinar o número e a prevalência de variantes com significado clínico em diferentes níveis de evidência (estratificados por gene e tipo de alteração), conforme descrito acima e determinar a porcentagem de pacientes com recomendação de tratamento de MTB de acordo. Análise descritiva será realizada para estimar a porcentagem de pacientes que abrigam variantes com significância clínica detectadas em amostras de ctDNA, juntamente com intervalos de confiança de 95%. Será estimada a porcentagem de pacientes com recomendação de tratamento MTB adaptada a uma alteração acionável de acordo com os perfis de mutação detectados por biópsias líquidas e a porcentagem de pacientes tratados de acordo com a recomendação MTB. Os dias desde a coleta de biópsias líquidas até a recomendação de MTB e os dias desde a recomendação de MTB até o início do tratamento serão resumidos por média, mediana, desvio padrão e intervalo. Planejamos resumir os dados a cada 30 pacientes.

   2. Análise dos Objetivos Secundários:

O tempo para a terapia de câncer subsequente é o tempo desde o início do tratamento até o início da próxima terapia de câncer, de acordo com a decisão do médico assistente. A sobrevida livre de progressão (PFS) é o tempo desde o início da terapia até a progressão radiográfica por RECIST, progressão clínica ou piora da doença por avaliação do médico assistente. A sobrevida global (OS) é o tempo desde o início da terapia até a morte por qualquer causa. PFS e OS serão características pelo método de Kaplan-Meier, entre pacientes que têm e não têm recomendação de MTB, e para pacientes que recebem e não recebem tratamento recomendado.

A análise descritiva será realizada para relatar a frequência das recomendações de tratamento baseadas em MTB por classe terapêutica (padrão de atendimento, ensaio clínico, uso off-label) e os desvios das recomendações de tratamento e motivos (deterioração clínica, outro protocolo, paciente inelegível, tratamento off-label indisponível, ensaio clínico inviável (p. distância física), ensaio clínico não recrutamento, decisão do médico, escolha do paciente, etc.) A concordância das alterações detectadas obtidas por meio de análises de biópsia líquida na linha de base em comparação com espécimes de tecido de arquivo ou pareados no tempo serão resumidas e quantificadas usando estatísticas Kappa.

Análises descritivas também serão realizadas para determinar o rendimento de DNA livre de células e a quantidade de ctDNA por tipo de tumor obtido por meio de análises de biópsia líquida. Além disso, a taxa de sucesso do ensaio por tipo de tumor e por variáveis ​​pré-analíticas será realizada em elementos mínimos de dados técnicos, incluindo:

• Tipo de tubo de coleta de sangue
• Composição da amostra
• Temperatura de envio
• Método de fracionamento do sangue
• Tempo para fracionamento
• Método de isolamento do analito
• Hora de congelar
• Temperatura de armazenamento
• Concentração: concentração celular ou concentração molecular
• método de ensaio
• Hora de testar