Flytende biopsi-informert presisjonsonkologisk studie for å evaluere den kliniske nytten av ikke-invasiv omfattende genomisk profilering for utvalg av kreftbehandling

1. Kvalitetssikringsplan som tar for seg datavalidering og registerprosedyrer, inkludert eventuelle planer for stedsovervåking og revisjon.

   All informasjon vil bli samlet inn på studiespesifikke saksrapportskjemaer (CRFs) hosted i Redcap og/eller direkte lagt inn i en studiedatabase. Følgende tiltak vil bli iverksatt for å beskytte pasientinformasjon:

   • Databasen vil være passordbeskyttet; kun autorisert personale kan legge inn og se prosjektdata.
   • Passord og system-IDer vil ikke bli delt.
   • Fysisk sikkerhet for arbeidsstasjonene/filene vil opprettholdes. Arbeidsstasjoner med databasen åpen vil ikke stå uten tilsyn.
   • Personalet vil få opplæring i dataregistreringssystemet og sikkerhetsprosedyrer.
   • Studiedataene vil bli gjennomgått/overvåket av Sidney Kimmel Comprehensive Cancer Center Clinical Research Office og Cancer Center Safety Committee.

2. Datasjekker for å sammenligne data som er lagt inn i registret mot forhåndsdefinerte regler for rekkevidde eller konsistens med andre datafelt i registret.

   Datasjekker vil bli utført i henhold til SKCCC SOP DM-01-04 CRF Documentation Standards.

   Case Report Form (CRF): Et trykt, optisk eller elektronisk dokument utformet for å registrere all den protokollkrevde informasjonen som skal rapporteres til sponsoren om hvert forsøksperson. ICH GCP 1.11 Kildedokumenter: Originaldokumenter, data og poster (f.eks. sykehusjournaler, kliniske og kontorskjemaer, laboratorienotater, notater, fagdagbøker eller evalueringssjekklister, apotekutleveringsposter, registrerte data fra automatiserte instrumenter, kopier eller transkripsjoner sertifiserte etter bekreftelse på at de er nøyaktige og fullstendige, mikroficher, fotografiske negativer, mikrofilm eller magnetiske medier, røntgenbilder, emnefiler og journaler oppbevart på apoteket, ved laboratoriene og ved de medisinske avdelingene som er involvert i den kliniske utprøvingen). ICH GCP 1.52

3. Kildedataverifisering for å vurdere nøyaktigheten, fullstendigheten eller representativiteten til registerdata ved å sammenligne dataene med eksterne datakilder (for eksempel medisinske journaler, papir- eller elektroniske saksrapportskjemaer eller interaktive stemmesvarsystemer).

   Alle studiedata vil bli gjennomgått for fullstendighet og nøyaktighet av protokolllederen som vil sikre fullstendigheten og nøyaktigheten til dataene som genereres. Den/de utpekte forskningskoordinatoren(e) som deltar i dette prosjektet vil samle inn klinisk informasjon knyttet til hver deltaker. Slike data kan omfatte, men er ikke begrenset til: medisinsk journalnummer, alder, kjønn, behandlingshistorie, sirkulerende tumormarkører, tumorstørrelse, tumorgrad, tumorreseptorstatus, patologirapport, røykehistorie, hormonell historie, samtidige medisiner og paritet . Slik informasjon vil bli hentet fra eksisterende kliniske databaser/EMR (f.eks. EPIC) og pasientspørreskjemainformasjon, og kan også inkludere elektroniske planleggings- og reseptsystemer.

   Oppfølgingsinformasjon vil bli samlet inn ved gjennomgang av journalen. I tillegg kan deltakerne nås på telefon for å hjelpe med spørsmål eller avklaringer, eller ytterligere oppfølgingskrav.

4. Dataordbok som inneholder detaljerte beskrivelser av hver variabel som brukes av registeret, inkludert kilden til variabelen, kodeinformasjon hvis den brukes (for eksempel World Health Organization Drug Dictionary, MedDRA), og normalområder hvis relevant.

   Kilde for dataordbok er inkludert i Botsis et al., JCO CCI, 2023, under trykk.

5. Standard driftsprosedyrer for å adressere registeroperasjoner og analyseaktiviteter, som pasientrekruttering, datainnsamling, datahåndtering, dataanalyse, rapportering for uønskede hendelser og endringshåndtering.

   Disse aktivitetene vil bli utført i samsvar med studieprotokollen og prinsippene for god klinisk praksis. Informasjon om studieoppførsel og fremgang vil bli rapportert til vårt lokale Institusjonelle Review Board (IRB) i henhold til gjeldende institusjonelle standarder. Studien vil gjennomgå rutinemessig årlig gjennomgang i henhold til gjeldende institusjonelle standarder.

6. Prøvestørrelsesvurdering for å spesifisere antall deltakere eller deltakerår som er nødvendig for å demonstrere en effekt.

   Vi vil rekruttere 150 pasienter med solide svulster, inkludert ikke-adenokarsinom NSCLC, småcellet lungekreft, nevroendokrin lungekreft, mesothelioma, spiserørskreft, brystkreft og hode- og halskreft. Basert på den flytende biopsianalysens analytiske ytelse forventer vi å oppdage tumorspesifikke mutasjoner hos >85 % av individene. Vi regner med å fullføre opptjeningen om 1,5 år. Analysen er først og fremst beskrivende for denne mulighetsstudien. En prøvestørrelse på 150 pasienter vil gi rimelig sikkerhet rundt det observerte anslaget av proporsjoner, f.eks. prosent av pasientene med varianter av klinisk betydning. Bredden på 95 % konfidensintervall vil være smalere enn 16,5 %.

7. Planlegg for manglende data for å håndtere situasjoner der variabler rapporteres som manglende, utilgjengelige, ikke-rapporterte, utolkbare eller anses som manglende på grunn av datainkonsekvens eller resultater utenfor området.

   Manglende data vil bli ekskludert fra nedstrømsanalyser.

8. Statistisk analyseplan som beskriver de analytiske prinsippene og de statistiske teknikkene som skal brukes for å møte de primære og sekundære målene, som spesifisert i studieprotokollen eller planen.

   1. Analyse av primære mål:

      De primære målene er å bestemme antall og prevalens av varianter med klinisk betydning på tvers av ulike bevisnivåer (stratifisert etter gen og endringstype), som beskrevet ovenfor og å bestemme prosentandelen av pasienter med MTB-behandlingsanbefaling tilsvarende. Deskriptiv analyse vil bli utført for å estimere prosentandelen av pasienter som har varianter med klinisk betydning påvist i ctDNA-prøver, sammen med 95 % konfidensintervaller. Prosentandelen av pasienter med en MTB-behandlingsanbefaling skreddersydd for en handlingsbar endring i henhold til mutasjonsprofilene påvist av flytende biopsier, og prosentandelen av pasienter behandlet i henhold til MTB-anbefaling vil bli estimert. Dagene fra innsamling av flytende biopsier til MTB-anbefaling, og dager fra MTB-anbefaling til behandlingsstart vil bli oppsummert med gjennomsnitt, median, standardavvik og rekkevidde. Vi planlegger å oppsummere dataene etter hver 30. pasient.

   2. Analyse av sekundære mål:

Tid til påfølgende kreftbehandling er tiden fra oppstart av behandling til start av neste kreftbehandling i henhold til behandlende leges beslutning. Progresjonsfri overlevelse (PFS) er tiden fra behandlingsstart til radiografisk progresjon per RECIST, klinisk progresjon eller forverret sykdom per behandlende leges vurdering. Total overlevelse (OS) er tiden fra behandlingsstart til død på grunn av en hvilken som helst årsak. PFS og OS vil være kjennetegn ved Kaplan-Meier metode, blant pasienter som har og ikke har MTB-anbefaling, og for pasienter som får og ikke får anbefalt behandling.

Beskrivende analyse vil bli utført for å rapportere frekvensen av MTB-baserte behandlingsanbefalinger etter terapeutisk klasse (standardbehandling, klinisk utprøving, off-label bruk), og avvikene fra behandlingsanbefalinger og årsaker (klinisk forverring, annen protokoll, pasient som ikke er kvalifisert, off-label behandling utilgjengelig, klinisk utprøving ikke mulig (f.eks. fysisk avstand), klinisk utprøving som ikke rekrutterer, legens beslutning, pasientens valg, etc.) Konkordansen av oppdagede endringer oppnådd gjennom væskebiopsianalyser ved baseline sammenlignet med tidsmatchede eller arkivvevsprøver vil bli oppsummert og kvantifisert ved hjelp av Kappa-statistikk.

Beskrivende analyser vil også bli utført for å bestemme cellefritt DNA-utbytte og ctDNA-mengde etter tumortype oppnådd gjennom væskebiopsianalyser. I tillegg vil analysesuksessraten etter tumortype og pre-analytiske variabler bli utført på tvers av minimum tekniske dataelementer, inkludert:

• Type blodprøverør
• Eksempel sammensetning
• Forsendelsestemperatur
• Blodfraksjonaliseringsmetode
• Tid til fraksjonering
• Analytisoleringsmetode
• På tide å fryse
• Lager temperatur
• Konsentrasjon: cellulær konsentrasjon eller molekylær konsentrasjon
• Analysemetode
• På tide å analysere