Studio oncologico di precisione basato sulla biopsia liquida per valutare l'utilità clinica del profilo genomico completo non invasivo per la selezione del trattamento del cancro

1. Piano di garanzia della qualità che riguarda la convalida dei dati e le procedure di registro, inclusi eventuali piani per il monitoraggio e l'audit del sito.

   Tutte le informazioni saranno raccolte su moduli di segnalazione di casi specifici per studio (CRF) ospitati in Redcap e/o inseriti direttamente in un database di studio. Saranno adottate le seguenti misure per proteggere le informazioni dei pazienti:

   • Il database sarà protetto da password; solo il personale autorizzato può inserire e visualizzare i dati del progetto.
   • Le password e gli ID di sistema non saranno condivisi.
   • Verrà mantenuta la sicurezza fisica delle postazioni di lavoro/dei file. Le postazioni con il database aperto non verranno lasciate incustodite.
   • Il personale sarà formato sul sistema di data entry e sulle procedure di sicurezza.
   • I dati dello studio saranno esaminati/monitorati dal Sidney Kimmel Comprehensive Cancer Center Clinical Research Office e dal comitato per la sicurezza del Cancer Center.

2. Controlli dei dati per confrontare i dati inseriti nel registro rispetto a regole predefinite per l'intervallo o la coerenza con altri campi di dati nel registro.

   I controlli dei dati verranno eseguiti secondo gli standard di documentazione CRF SKCCC SOP DM-01-04.

   Case Report Form (CRF): un documento stampato, ottico o elettronico progettato per registrare tutte le informazioni richieste dal protocollo da riportare allo sponsor su ciascun soggetto dello studio. Documenti di origine ICH GCP 1.11: documenti, dati e registri originali (ad es. cartelle cliniche, cartelle cliniche e ambulatoriali, appunti di laboratorio, memorandum, diari dei soggetti o liste di controllo di valutazione, registri di dispensazione farmaceutica, dati registrati da strumenti automatizzati, copie o trascrizioni certificate previa verifica dell'esattezza e della completezza delle microfiche, dei negativi fotografici, dei microfilm o dei supporti magnetici, delle radiografie, delle schede dei soggetti e delle registrazioni conservate presso la farmacia, presso i laboratori e presso i reparti medicotecnici coinvolti nella sperimentazione clinica). ICH GPC 1.52

3. Verifica dei dati di origine per valutare l'accuratezza, la completezza o la rappresentatività dei dati del registro confrontando i dati con fonti di dati esterne (ad esempio, cartelle cliniche, moduli di segnalazione di casi cartacei o elettronici o sistemi di risposta vocale interattivi).

   Tutti i dati dello studio saranno esaminati per completezza e accuratezza dal presidente del protocollo che garantirà la completezza e l'accuratezza dei dati generati. I coordinatori di ricerca designati che partecipano a questo progetto raccoglieranno le informazioni cliniche associate a ciascun partecipante. Tali dati potrebbero includere, a titolo esemplificativo ma non esaustivo: numero di cartella clinica, età, sesso, storia del trattamento, marcatori tumorali circolanti, dimensioni del tumore, grado del tumore, stato del recettore del tumore, rapporto patologico, storia del fumo, storia ormonale, farmaci concomitanti e parità . Tali informazioni verranno recuperate da database clinici esistenti/EMR (ad es. EPIC) e informazioni sui questionari dei pazienti e possono anche includere sistemi di programmazione e prescrizione elettronica.

   Le informazioni di follow-up saranno raccolte mediante revisione delle cartelle cliniche. Inoltre, i partecipanti possono essere raggiunti telefonicamente per aiutare con qualsiasi domanda o chiarimento o ulteriori requisiti di follow-up.

4. Dizionario dei dati che contiene descrizioni dettagliate di ciascuna variabile utilizzata dal registro, inclusa la fonte della variabile, le informazioni di codifica se utilizzate (ad esempio, Dizionario dei farmaci dell'Organizzazione mondiale della sanità, MedDRA) e gli intervalli normali se pertinenti.

   La fonte per il dizionario dei dati è inclusa in Botsis et al., JCO CCI, 2023, in stampa.

5. Procedure operative standard per affrontare le operazioni di registro e le attività di analisi, come il reclutamento dei pazienti, la raccolta dei dati, la gestione dei dati, l'analisi dei dati, la segnalazione di eventi avversi e la gestione del cambiamento.

   Tali attività saranno svolte nel rispetto del protocollo di studio e dei principi di Good Clinical Practice. Le informazioni riguardanti la condotta e il progresso dello studio saranno segnalate al nostro Institutional Review Board (IRB) locale secondo gli attuali standard istituzionali. Lo studio sarà sottoposto a revisione annuale di routine secondo gli attuali standard istituzionali.

6. Valutazione della dimensione del campione per specificare il numero di partecipanti o gli anni dei partecipanti necessari per dimostrare un effetto.

   Recluteremo 150 pazienti con tumori solidi tra cui NSCLC non adenocarcinoma, carcinoma polmonare a piccole cellule, carcinoma polmonare neuroendocrino, mesotelioma, carcinoma esofageo, carcinoma mammario e carcinoma della testa e del collo. Sulla base delle prestazioni analitiche del saggio di biopsia liquida, ci aspettiamo di rilevare mutazioni specifiche del tumore in> 85% degli individui. Prevediamo di completare l'accantonamento in 1,5 anni. L'analisi è principalmente descrittiva per questo studio di fattibilità. Una dimensione del campione di 150 pazienti fornirà una ragionevole fiducia intorno alla stima osservata delle proporzioni, ad es. percentuale di pazienti con varianti di rilevanza clinica. L'ampiezza dell'intervallo di confidenza al 95% sarà inferiore al 16,5%.

7. Pianificare i dati mancanti per affrontare le situazioni in cui le variabili vengono segnalate come mancanti, non disponibili, non riportate, non interpretabili o considerate mancanti a causa di dati incoerenti o risultati fuori intervallo.

   I dati mancanti saranno esclusi dalle analisi a valle.

8. Piano di analisi statistica che descrive i principi analitici e le tecniche statistiche da impiegare per affrontare gli obiettivi primari e secondari, come specificato nel protocollo o nel piano dello studio.

   1. Analisi degli obiettivi primari:

      Gli obiettivi primari sono determinare il numero e la prevalenza delle varianti con significato clinico attraverso diversi livelli di evidenza (stratificati per gene e tipo di alterazione), come descritto sopra e determinare la percentuale di pazienti con una raccomandazione di trattamento MTB di conseguenza. Verrà eseguita un'analisi descrittiva per stimare la percentuale di pazienti che ospitano varianti con significato clinico rilevate nei campioni di ctDNA, insieme a intervalli di confidenza del 95%. Verrà stimata la percentuale di pazienti con una raccomandazione di trattamento MTB su misura per un'alterazione attuabile in base ai profili di mutazione rilevati dalle biopsie liquide e la percentuale di pazienti trattati secondo la raccomandazione MTB. I giorni dalla raccolta delle biopsie liquide alla raccomandazione MTB e i giorni dalla raccomandazione MTB all'inizio del trattamento saranno riassunti per media, mediana, deviazione standard e intervallo. Abbiamo in programma di riassumere i dati dopo ogni 30 pazienti.

   2. Analisi degli obiettivi secondari:

Il tempo alla successiva terapia antitumorale è il tempo che intercorre tra l'inizio del trattamento e l'inizio della successiva terapia antitumorale in base alla decisione del medico curante. La sopravvivenza libera da progressione (PFS) è il tempo dall'inizio della terapia alla progressione radiografica secondo RECIST, la progressione clinica o il peggioramento della malattia secondo la valutazione del medico curante. La sopravvivenza globale (OS) è il tempo dall'inizio della terapia alla morte per qualsiasi causa. PFS e OS saranno caratteristiche secondo il metodo Kaplan-Meier, tra i pazienti che ricevono e non hanno una raccomandazione per MTB e per i pazienti che ricevono e non ricevono il trattamento raccomandato.

Verrà eseguita un'analisi descrittiva per riportare la frequenza delle raccomandazioni terapeutiche basate su MTB per classe terapeutica (standard di cura, sperimentazione clinica, uso off-label) e le deviazioni dalle raccomandazioni terapeutiche e dai motivi (deterioramento clinico, altro protocollo, paziente non idoneo, trattamento off-label non disponibile, sperimentazione clinica non fattibile (ad es. distanza fisica), sperimentazione clinica non reclutata, decisione del medico, scelta del paziente, ecc.) La concordanza delle alterazioni rilevate ottenute attraverso analisi di biopsia liquida al basale rispetto ai campioni di tessuto abbinati nel tempo o archiviati sarà riassunta e quantificata utilizzando le statistiche Kappa.

Verranno inoltre eseguite analisi descrittive per determinare la resa di DNA libero da cellule e la quantità di ctDNA per tipo di tumore ottenuta mediante analisi di biopsia liquida. Inoltre, il tasso di successo del test per tipo di tumore e per variabili pre-analitiche verrà eseguito su elementi di dati tecnici minimi, tra cui:

• Tipo di provetta per la raccolta del sangue
• Composizione del campione
• Temperatura di spedizione
• Metodo di frazionamento del sangue
• Tempo di frazionamento
• Metodo di isolamento dell'analita
• È ora di congelare
• Temperatura di conservazione
• Concentrazione: concentrazione cellulare o concentrazione molecolare
• Metodo di analisi
• È ora di saggiare