Auf Flüssigbiopsie basierende Präzisionsonkologiestudie zur Bewertung des klinischen Nutzens von nicht-invasivem, umfassendem Genomprofiling für die Auswahl von Krebsbehandlungen

1. Qualitätssicherungsplan, der sich mit Datenvalidierungs- und Registrierungsverfahren befasst, einschließlich aller Pläne für Standortüberwachung und Auditierung.

   Alle Informationen werden auf studienspezifischen Fallberichtsformularen (CRFs) gesammelt, die in Redcap gehostet und/oder direkt in eine Studiendatenbank eingegeben werden. Zum Schutz der Patientendaten werden folgende Maßnahmen ergriffen:

   • Die Datenbank wird passwortgeschützt sein; nur autorisiertes Personal darf Projektdaten eingeben und einsehen.
   • Passwörter und System-IDs werden nicht weitergegeben.
   • Die physische Sicherheit der Arbeitsstationen/Dateien wird aufrechterhalten. Workstations mit geöffneter Datenbank werden nicht unbeaufsichtigt gelassen.
   • Das Personal wird in Bezug auf das Dateneingabesystem und die Sicherheitsverfahren geschult.
   • Die Studiendaten werden vom Sidney Kimmel Comprehensive Cancer Center Clinical Research Office und dem Cancer Center Safety Committee überprüft/überwacht.

2. Datenprüfungen, um in die Registrierung eingegebene Daten mit vordefinierten Regeln für Bereich oder Konsistenz mit anderen Datenfeldern in der Registrierung zu vergleichen.

   Datenprüfungen werden gemäß SKCCC SOP DM-01-04 CRF Documentation Standards durchgeführt.

   Fallberichtsformular (CRF): Ein gedrucktes, optisches oder elektronisches Dokument, das dazu dient, alle im Protokoll erforderlichen Informationen aufzuzeichnen, die dem Sponsor zu jedem Studienteilnehmer gemeldet werden müssen. ICH GCP 1.11-Quelldokumente: Originaldokumente, Daten und Aufzeichnungen (z. B. Krankenhausaufzeichnungen, klinische und Praxisdiagramme, Labornotizen, Memoranden, Patiententagebücher oder Bewertungschecklisten, Apothekenabgabeaufzeichnungen, aufgezeichnete Daten von automatisierten Instrumenten, beglaubigte Kopien oder Transkriptionen nach Prüfung auf Richtigkeit und Vollständigkeit, Mikrofiches, Fotonegative, Mikrofilme oder Magnetmedien, Röntgenbilder, Probandenakten und Aufzeichnungen, die in der Apotheke, in den Labors und in den an der klinischen Prüfung beteiligten medizintechnischen Abteilungen aufbewahrt werden). ICH-GCP 1.52

3. Überprüfung der Quelldaten zur Bewertung der Genauigkeit, Vollständigkeit oder Repräsentativität von Registerdaten durch Vergleich der Daten mit externen Datenquellen (z. B. Krankenakten, Papier- oder elektronische Fallberichtsformulare oder interaktive Sprachantwortsysteme).

   Alle Studiendaten werden vom Protokollvorsitzenden auf Vollständigkeit und Richtigkeit überprüft, der die Vollständigkeit und Richtigkeit der generierten Daten sicherstellt. Der/die designierte(n) an diesem Projekt teilnehmende(n) Forschungskoordinator(en) sammelt/sammeln klinische Informationen zu jedem Teilnehmer. Solche Daten können umfassen, sind aber nicht beschränkt auf: Nummer der Krankenakte, Alter, Geschlecht, Behandlungsgeschichte, zirkulierende Tumormarker, Tumorgröße, Tumorgrad, Tumorrezeptorstatus, Pathologiebericht, Rauchergeschichte, Hormongeschichte, gleichzeitige Medikation und Parität . Solche Informationen werden aus bestehenden klinischen Datenbanken/EMR (z. B. EPIC) und Informationen aus Patientenfragebögen abgerufen und können auch elektronische Planungs- und Verschreibungssysteme umfassen.

   Follow-up-Informationen werden durch Überprüfung der Krankenakten gesammelt. Darüber hinaus können die Teilnehmer telefonisch erreicht werden, um bei Fragen oder Klarstellungen oder zusätzlichen Folgeanforderungen zu helfen.

4. Datenwörterbuch, das detaillierte Beschreibungen jeder vom Register verwendeten Variablen enthält, einschließlich der Quelle der Variablen, Codierungsinformationen, falls verwendet (z. B. Arzneimittelwörterbuch der Weltgesundheitsorganisation, MedDRA) und Normalbereiche, falls relevant.

   Die Quelle für das Datenwörterbuch ist in Botsis et al., JCO CCI, 2023, im Druck, enthalten.

5. Standardarbeitsanweisungen für Registeroperationen und Analyseaktivitäten, wie z. B. Patientenrekrutierung, Datenerfassung, Datenverwaltung, Datenanalyse, Meldung unerwünschter Ereignisse und Änderungsmanagement.

   Diese Aktivitäten werden in Übereinstimmung mit dem Studienprotokoll und den Grundsätzen der Guten Klinischen Praxis durchgeführt. Informationen zu Studiendurchführung und -fortschritt werden unserem lokalen Institutional Review Board (IRB) gemäß den aktuellen institutionellen Standards gemeldet. Die Studie wird gemäß den aktuellen institutionellen Standards einer routinemäßigen jährlichen Überprüfung unterzogen.

6. Erhebung der Stichprobengröße, um die Anzahl der Teilnehmer oder Teilnehmerjahre anzugeben, die zum Nachweis einer Wirkung erforderlich sind.

   Wir werden 150 Patienten mit soliden Tumoren rekrutieren, darunter Nicht-Adenokarzinom NSCLC, kleinzelliger Lungenkrebs, neuroendokriner Lungenkrebs, Mesotheliom, Speiseröhrenkrebs, Brustkrebs und Kopf-Hals-Krebs. Basierend auf der analytischen Leistung des Flüssigbiopsie-Assays erwarten wir, tumorspezifische Mutationen bei > 85 % der Personen nachzuweisen. Wir gehen davon aus, dass die Rückstellung in 1,5 Jahren abgeschlossen sein wird. Die Analyse dient in erster Linie der Beschreibung dieser Machbarkeitsstudie. Eine Stichprobengröße von 150 Patienten bietet ein angemessenes Vertrauen in die beobachtete Schätzung der Proportionen, z. Prozent der Patienten mit Varianten von klinischer Bedeutung. Die Breite des 95 %-Konfidenzintervalls ist kleiner als 16,5 %.

7. Planen Sie fehlende Daten ein, um Situationen anzugehen, in denen Variablen als fehlend, nicht verfügbar, nicht gemeldet, nicht interpretierbar oder aufgrund von Dateninkonsistenz oder Ergebnissen außerhalb des zulässigen Bereichs als fehlend gemeldet werden.

   Fehlende Daten werden von nachgelagerten Analysen ausgeschlossen.

8. Statistischer Analyseplan, der die analytischen Prinzipien und statistischen Techniken beschreibt, die anzuwenden sind, um die primären und sekundären Ziele zu erreichen, wie im Studienprotokoll oder -plan angegeben.

   1. Analyse der Hauptziele:

      Die primären Ziele sind die Bestimmung der Anzahl und Prävalenz von Varianten mit klinischer Bedeutung über verschiedene Evidenzgrade (stratifiziert nach Gen und Veränderungstyp), wie oben beschrieben, und die Bestimmung des Prozentsatzes der Patienten mit einer MTB-Behandlungsempfehlung entsprechend. Es wird eine deskriptive Analyse durchgeführt, um den Prozentsatz der Patienten abzuschätzen, die Varianten mit klinischer Signifikanz aufweisen, die in ctDNA-Proben nachgewiesen wurden, zusammen mit 95-%-Konfidenzintervallen. Der Prozentsatz der Patienten mit einer MTB-Behandlungsempfehlung, die gemäß den durch Flüssigbiopsien nachgewiesenen Mutationsprofilen auf eine umsetzbare Veränderung zugeschnitten ist, und der Prozentsatz der Patienten, die gemäß der MTB-Empfehlung behandelt werden, wird geschätzt. Die Tage von der Entnahme der Flüssigbiopsien bis zur MTB-Empfehlung und die Tage von der MTB-Empfehlung bis zum Behandlungsbeginn werden nach Mittelwert, Median, Standardabweichung und Spannweite zusammengefasst. Wir planen, die Daten nach jeweils 30 Patienten zusammenzufassen.

   2. Analyse sekundärer Ziele:

Zeit bis zur nächsten Krebstherapie ist die Zeit vom Beginn der Behandlung bis zum Beginn der nächsten Krebstherapie gemäß der Entscheidung des behandelnden Arztes. Das progressionsfreie Überleben (PFS) ist die Zeit vom Beginn der Therapie bis zur radiologischen Progression gemäß RECIST, klinischer Progression oder Verschlechterung der Erkrankung gemäß Einschätzung des behandelnden Arztes. Das Gesamtüberleben (OS) ist die Zeit vom Therapiebeginn bis zum Tod jeglicher Ursache. PFS und OS sind Merkmale der Kaplan-Meier-Methode bei Patienten, die eine MTB-Empfehlung haben und nicht haben, und bei Patienten, die eine empfohlene Behandlung erhalten und nicht erhalten.

Es wird eine deskriptive Analyse durchgeführt, um die Häufigkeit von MTB-basierten Behandlungsempfehlungen nach therapeutischer Klasse (Versorgungsstandard, klinische Studie, Off-Label-Use) und die Abweichungen von Behandlungsempfehlungen und Gründen (klinische Verschlechterung, anderes Protokoll, Patient nicht geeignet, Off-Label-Behandlung nicht verfügbar, klinische Studie nicht durchführbar (z. physische Distanz), klinische Studie ohne Rekrutierung, Entscheidung des Arztes, Wahl des Patienten usw.) Die Übereinstimmung der erkannten Veränderungen, die durch Flüssigbiopsieanalysen zu Studienbeginn im Vergleich zu zeitabgeglichenen oder archivierten Gewebeproben erhalten wurden, wird zusammengefasst und mithilfe der Kappa-Statistik quantifiziert.

Es werden auch deskriptive Analysen durchgeführt, um die zellfreie DNA-Ausbeute und die ctDNA-Menge nach Tumortyp zu bestimmen, die durch Flüssigbiopsieanalysen erhalten werden. Darüber hinaus wird die Assay-Erfolgsrate nach Tumortyp und präanalytischen Variablen anhand von technischen Mindestdatenelementen durchgeführt, einschließlich:

• Typ des Blutentnahmeröhrchens
• Probenzusammensetzung
• Versandtemperatur
• Blutfraktionierungsmethode
• Zeit bis zur Fraktionierung
• Methode zur Isolierung des Analyten
• Zeit zum Gefrieren
• Lagertemperatur
• Konzentration: zelluläre Konzentration oder molekulare Konzentration
• Assay-Methode
• Zeit zum Testen