Estudio de oncología de precisión basado en biopsia líquida para evaluar la utilidad clínica de perfiles genómicos integrales no invasivos para la selección de tratamientos contra el cáncer

1. Plan de aseguramiento de la calidad que aborde los procedimientos de registro y validación de datos, incluidos los planes para el monitoreo y la auditoría del sitio.

   Toda la información se recopilará en formularios de informes de casos (CRF) específicos del estudio alojados en Redcap y/o se ingresarán directamente en una base de datos del estudio. Se tomarán las siguientes medidas para proteger la información del paciente:

   • La base de datos estará protegida con contraseña; solo el personal autorizado puede ingresar y ver los datos del proyecto.
   • Las contraseñas y los ID del sistema no se compartirán.
   • Se mantendrá la seguridad física de las estaciones de trabajo/archivos. Las estaciones de trabajo con la base de datos abierta no se dejarán desatendidas.
   • El personal será capacitado en el sistema de entrada de datos y en los procedimientos de seguridad.
   • Los datos del estudio serán revisados/supervisados ​​por la Oficina de Investigación Clínica del Centro Integral del Cáncer Sidney Kimmel y el comité de Seguridad del Centro del Cáncer.

2. Comprobaciones de datos para comparar los datos ingresados ​​en el registro con reglas predefinidas de rango o consistencia con otros campos de datos en el registro.

   Las verificaciones de datos se realizarán según los estándares de documentación CRF de SKCCC SOP DM-01-04.

   Formulario de informe de caso (CRF): un documento impreso, óptico o electrónico diseñado para registrar toda la información requerida por el protocolo que se debe informar al patrocinador sobre cada sujeto del ensayo. ICH GCP 1.11 Documentos fuente: Documentos, datos y registros originales (por ejemplo, registros hospitalarios, gráficos clínicos y de oficina, notas de laboratorio, memorandos, diarios de sujetos o listas de verificación de evaluación, registros de dispensación de farmacia, datos registrados de instrumentos automatizados, copias o transcripciones certificadas previa comprobación de su exactitud y totalidad, microfichas, negativos fotográficos, microfilmes o soportes magnéticos, radiografías, fichas de los sujetos y registros conservados en la farmacia, en los laboratorios y en los departamentos médico-técnicos implicados en el ensayo clínico). ICH BPC 1.52

3. Verificación de datos de origen para evaluar la precisión, integridad o representatividad de los datos de registro mediante la comparación de los datos con fuentes de datos externas (por ejemplo, registros médicos, formularios de informes de casos electrónicos o en papel, o sistemas interactivos de respuesta de voz).

   Todos los datos del estudio serán revisados ​​para verificar que estén completos y precisos por parte del presidente del protocolo, quien se asegurará de que los datos generados estén completos y precisos. Los coordinadores de investigación designados que participan en este proyecto recopilarán información clínica asociada con cada participante. Dichos datos podrían incluir, entre otros: número de registro médico, edad, sexo, historial de tratamiento, marcadores tumorales circulantes, tamaño del tumor, grado del tumor, estado del receptor del tumor, informe patológico, historial de tabaquismo, historial hormonal, medicamentos concomitantes y paridad. . Dicha información se recuperará de las bases de datos clínicas existentes/EMR (p. ej., EPIC) y la información del cuestionario del paciente, y también puede incluir sistemas electrónicos de programación y prescripción.

   La información de seguimiento se recopilará mediante la revisión de los registros médicos. Además, los participantes pueden ser contactados por teléfono para ayudar con cualquier pregunta o aclaración, o requisitos de seguimiento adicionales.

4. Diccionario de datos que contiene descripciones detalladas de cada variable utilizada por el registro, incluido el origen de la variable, la información de codificación si se utiliza (por ejemplo, el Diccionario de medicamentos de la Organización Mundial de la Salud, MedDRA) y los rangos normales, si corresponde.

   La fuente del diccionario de datos se incluye en Botsis et al., JCO CCI, 2023, en prensa.

5. Procedimientos operativos estándar para abordar las operaciones de registro y las actividades de análisis, como el reclutamiento de pacientes, la recopilación de datos, la gestión de datos, el análisis de datos, la notificación de eventos adversos y la gestión de cambios.

   Estas actividades se realizarán respetando el protocolo del estudio y los principios de Buenas Prácticas Clínicas. La información sobre la realización y el progreso del estudio se informará a nuestra Junta de Revisión Institucional (IRB) local según los estándares institucionales actuales. El estudio se someterá a una revisión anual de rutina según los estándares institucionales vigentes.

6. Evaluación del tamaño de la muestra para especificar el número de participantes o años de participantes necesarios para demostrar un efecto.

   Reclutaremos a 150 pacientes con tumores sólidos, incluidos NSCLC no adenocarcinoma, cáncer de pulmón de células pequeñas, cáncer de pulmón neuroendocrino, mesotelioma, cáncer de esófago, cáncer de mama y cáncer de cabeza y cuello. Según el rendimiento analítico del ensayo de biopsia líquida, esperamos detectar mutaciones específicas del tumor en >85 % de los individuos. Esperamos completar la acumulación en 1,5 años. El análisis es principalmente descriptivo para este estudio de factibilidad. Un tamaño de muestra de 150 pacientes proporcionará una confianza razonable en torno a la estimación observada de las proporciones, p. porcentaje de pacientes con variantes de importancia clínica. El ancho del intervalo de confianza del 95% será más estrecho que el 16,5%.

7. Planifique los datos faltantes para abordar situaciones en las que las variables se informan como faltantes, no disponibles, no informadas, no interpretables o consideradas faltantes debido a la inconsistencia de los datos o los resultados fuera de rango.

   Los datos faltantes se excluirán de los análisis posteriores.

8. Plan de análisis estadístico que describe los principios analíticos y las técnicas estadísticas que se emplearán para abordar los objetivos primarios y secundarios, tal como se especifica en el protocolo o plan de estudio.

   1. Análisis de Objetivos Primarios:

      Los objetivos principales son determinar el número y la prevalencia de variantes con significado clínico a través de diferentes niveles de evidencia (estratificados por gen y tipo de alteración), como se describió anteriormente, y determinar el porcentaje de pacientes con una recomendación de tratamiento MTB en consecuencia. Se realizará un análisis descriptivo para estimar el porcentaje de pacientes que albergan variantes con importancia clínica detectadas en muestras de ctDNA, junto con intervalos de confianza del 95 %. Se estimará el porcentaje de pacientes con recomendación de tratamiento MTB adaptado a una alteración accionable según los perfiles de mutación detectados por biopsias líquidas, y porcentaje de pacientes tratados según recomendación MTB. Los días desde la recolección de biopsias líquidas hasta la recomendación de MTB y los días desde la recomendación de MTB hasta el inicio del tratamiento se resumirán por media, mediana, desviación estándar y rango. Planeamos resumir los datos después de cada 30 pacientes.

   2. Análisis de Objetivos Secundarios:

El tiempo hasta la terapia contra el cáncer subsiguiente es el tiempo desde el inicio del tratamiento hasta el inicio de la siguiente terapia contra el cáncer de acuerdo con la decisión del médico tratante. La supervivencia libre de progresión (PFS) es el tiempo desde el inicio de la terapia hasta la progresión radiográfica según RECIST, la progresión clínica o el empeoramiento de la enfermedad según la evaluación del médico tratante. La supervivencia global (SG) es el tiempo desde el inicio de la terapia hasta la muerte por cualquier causa. La SLP y la SG serán características por el método de Kaplan-Meier, entre los pacientes que tienen y no tienen recomendación de MTB, y para los pacientes que tienen y no reciben el tratamiento recomendado.

Se realizará un análisis descriptivo para informar la frecuencia de las recomendaciones de tratamiento basadas en MTB por clase terapéutica (estándar de atención, ensayo clínico, uso fuera de etiqueta) y las desviaciones de las recomendaciones de tratamiento y las razones (deterioro clínico, otro protocolo, paciente no elegible, tratamiento fuera de etiqueta no disponible, ensayo clínico no factible (p. distancia física), ensayo clínico de no reclutamiento, decisión del médico, elección del paciente, etc.) La concordancia de las alteraciones detectadas obtenidas a través de los análisis de biopsia líquida al inicio del estudio en comparación con muestras de tejido archivadas o emparejadas en el tiempo se resumirán y cuantificarán utilizando las estadísticas Kappa.

También se realizarán análisis descriptivos para determinar el rendimiento de ADN libre de células y la cantidad de ctDNA por tipo de tumor obtenido a través de análisis de biopsia líquida. Además, la tasa de éxito del ensayo por tipo de tumor y por variables preanalíticas se realizará a través de elementos de datos técnicos mínimos, que incluyen:

• Tipo de tubo de extracción de sangre
• Composición de la muestra
• Temperatura de envío
• Método de fraccionamiento de sangre
• Tiempo de fraccionamiento
• Método de aislamiento del analito
• Tiempo para congelar
• Temperatura de almacenamiento
• Concentración: concentración celular o concentración molecular
• método de ensayo
• Tiempo para ensayar