Přesná onkologická studie založená na tekuté biopsii k vyhodnocení klinické užitečnosti neinvazivního komplexního genomového profilování pro výběr léčby rakoviny

1. Plán zajištění kvality, který se zabývá ověřováním dat a postupy registru, včetně všech plánů pro monitorování a audit lokality.

   Všechny informace budou shromažďovány na formulářích případových zpráv specifických pro studii (CRF) hostovaných v Redcap a/nebo přímo vložených do databáze studie. K ochraně informací o pacientech budou přijata následující opatření:

   • Databáze bude chráněna heslem; data projektu mohou zadávat a prohlížet pouze oprávnění pracovníci.
   • Hesla a systémová ID nebudou sdílena.
   • Fyzické zabezpečení pracovních stanic/souborů bude zachováno. Pracovní stanice s otevřenou databází nebudou ponechány bez dozoru.
   • Zaměstnanci budou proškoleni o systému zadávání dat ao bezpečnostních postupech.
   • Data studie budou přezkoumána/monitorována Kancelářem klinického výzkumu komplexního centra rakoviny Sidney Kimmel a bezpečnostní komisí Cancer Center.

2. Kontroly dat pro porovnání dat zadaných do registru s předdefinovanými pravidly pro rozsah nebo konzistenci s jinými datovými poli v registru.

   Kontroly dat budou prováděny podle dokumentačních standardů SKCCC SOP DM-01-04 CRF.

   Case Report Form (CRF): Tištěný, optický nebo elektronický dokument určený k zaznamenání všech protokolem požadovaných informací, které mají být hlášeny zadavateli o každém subjektu hodnocení. Zdrojové dokumenty ICH GCP 1.11: Původní dokumenty, data a záznamy (např. nemocniční záznamy, klinické a kancelářské diagramy, laboratorní poznámky, memoranda, deníky subjektů nebo kontrolní seznamy hodnocení, záznamy o výdeji lékáren, zaznamenaná data z automatických přístrojů, kopie nebo ověřené přepisy po ověření správnosti a úplnosti mikrofiše, fotografické negativy, mikrofilmy nebo magnetická média, rentgenové snímky, předmětové spisy a záznamy uchovávané v lékárně, laboratořích a na lékařskotechnických pracovištích zapojených do klinického hodnocení). ICH GCP 1.52

3. Ověření zdrojových dat za účelem posouzení přesnosti, úplnosti nebo reprezentativnosti registračních dat porovnáním dat s externími datovými zdroji (například zdravotní záznamy, papírové nebo elektronické formuláře pro hlášení případů nebo interaktivní systémy hlasové odezvy).

   Všechny údaje studie budou zkontrolovány z hlediska úplnosti a přesnosti předsedou protokolu, který zajistí úplnost a přesnost generovaných údajů. Určení koordinátoři výzkumu účastnící se tohoto projektu budou shromažďovat klinické informace spojené s každým účastníkem. Takové údaje mohou mimo jiné zahrnovat: číslo lékařského záznamu, věk, pohlaví, historii léčby, markery cirkulujícího nádoru, velikost nádoru, stupeň nádoru, stav nádorových receptorů, zprávu o patologii, historii kouření, hormonální anamnézu, souběžné léky a paritu . Takové informace budou získány z existujících klinických databází/EMR (např. EPIC) a informací z dotazníku pro pacienty a mohou také zahrnovat elektronické systémy plánování a předepisování.

   Následné informace budou shromažďovány kontrolou lékařských záznamů. Kromě toho mohou být účastníci zastiženi telefonicky, aby jim pomohli s jakýmikoli dotazy nebo upřesněními nebo dalšími následnými požadavky.

4. Datový slovník, který obsahuje podrobné popisy každé proměnné používané registrem, včetně zdroje proměnné, informací o kódování, pokud jsou použity (například Drogový slovník Světové zdravotnické organizace, MedDRA) a normálních rozsahů, pokud jsou relevantní.

   Zdroj pro datový slovník je obsažen v Botsis et al., JCO CCI, 2023, v tisku.

5. Standardní operační postupy k řešení operací registru a analytických činností, jako je nábor pacientů, sběr dat, správa dat, analýza dat, hlášení nežádoucích příhod a řízení změn.

   Tyto činnosti budou prováděny v souladu s protokolem studie a zásadami správné klinické praxe. Informace týkající se průběhu studie a pokroku budou hlášeny naší místní Institucionální kontrolní radě (IRB) podle aktuálních institucionálních standardů. Studie bude procházet rutinní každoroční kontrolou podle současných institucionálních standardů.

6. Posouzení velikosti vzorku ke specifikaci počtu účastníků nebo účastnických let nezbytných k prokázání účinku.

   Přijmeme 150 pacientů se solidními nádory včetně neadenokarcinomového NSCLC, malobuněčného karcinomu plic, neuroendokrinního karcinomu plic, mezoteliomu, karcinomu jícnu, karcinomu prsu a karcinomu hlavy a krku. Na základě analytického výkonu testu tekuté biopsie očekáváme detekci nádorově specifických mutací u >85 % jedinců. Počítáme s dokončením časového rozlišení za 1,5 roku. Analýza je primárně popisná pro tuto studii proveditelnosti. Velikost vzorku 150 pacientů poskytne přiměřenou spolehlivost kolem pozorovaného odhadu proporcí, např. procent pacientů s variantami klinického významu. Šířka 95% intervalu spolehlivosti bude užší než 16,5 %.

7. Plánujte chybějící data, abyste vyřešili situace, kdy jsou proměnné hlášeny jako chybějící, nedostupné, neohlášené, neinterpretovatelné nebo považovány za chybějící z důvodu nekonzistence dat nebo výsledků mimo rozsah.

   Chybějící údaje budou z následných analýz vyloučeny.

8. Plán statistické analýzy popisující analytické principy a statistické techniky, které mají být použity k řešení primárních a sekundárních cílů, jak je specifikováno v protokolu nebo plánu studie.

   1. Analýza primárních cílů:

      Primárním cílem je určit počet a prevalenci variant s klinickým významem napříč různými úrovněmi důkazů (stratifikované podle genu a typu změny), jak je popsáno výše, a podle toho určit procento pacientů s doporučením léčby MTB. Bude provedena deskriptivní analýza k odhadu procenta pacientů, kteří mají varianty s klinickou významností detekované ve vzorcích ctDNA, spolu s 95% intervaly spolehlivosti. Odhadne se procento pacientů s doporučením pro léčbu MTB přizpůsobeným alteraci podle mutačních profilů detekovaných tekutými biopsiemi a procento pacientů léčených podle doporučení pro MTB. Dny od odběru tekutých biopsií do doporučení MTB a dny od doporučení MTB do zahájení léčby budou shrnuty jako průměr, medián, standardní odchylka a rozmezí. Plánujeme shrnout data po každých 30 pacientech.

   2. Analýza sekundárních cílů:

Doba do následné onkologické terapie je doba od zahájení léčby do zahájení další onkologické terapie dle rozhodnutí ošetřujícího lékaře. Přežití bez progrese (PFS) je doba od zahájení léčby do radiografické progrese podle RECIST, klinické progrese nebo zhoršení onemocnění podle hodnocení ošetřujícího lékaře. Celkové přežití (OS) je doba od zahájení léčby do smrti z jakékoli příčiny. PFS a OS budou charakteristiky podle Kaplan-Meierovy metody u pacientů, kteří mají a nemají doporučení MTB, au pacientů, kteří dostávají a nedostávají doporučenou léčbu.

Bude provedena deskriptivní analýza s cílem uvést frekvenci doporučení léčby na základě MTB podle terapeutické třídy (standardní péče, klinická studie, použití off-label) a odchylky od doporučení léčby a důvodů (klinické zhoršení, jiný protokol, nezpůsobilost pacienta, off-label léčba není dostupná, klinická studie není proveditelná (např. fyzická vzdálenost), klinická studie bez náboru, rozhodnutí lékaře, volba pacienta atd.) Shoda detekovaných změn získaných pomocí analýz tekuté biopsie na začátku ve srovnání s časově odpovídajícími nebo archivními vzorky tkáně bude shrnuta a kvantifikována pomocí statistiky Kappa.

Rovněž budou provedeny deskriptivní analýzy ke stanovení výtěžku bezbuněčné DNA a množství ctDNA podle typu nádoru získaného pomocí analýz tekuté biopsie. Kromě toho bude míra úspěšnosti testu podle typu nádoru a preanalytických proměnných prováděna napříč minimálními technickými datovými prvky, včetně:

• Typ zkumavky pro odběr krve
• Ukázka složení
• Přepravní teplota
• Metoda frakcionace krve
• Čas do frakcionace
• Metoda izolace analytu
• Čas zmrazit
• Skladovací teplota
• Koncentrace: buněčná koncentrace nebo molekulární koncentrace
• Metoda testu
• Čas na testování