Precyzyjne badanie onkologiczne oparte na płynnej biopsji w celu oceny użyteczności klinicznej nieinwazyjnego kompleksowego profilowania genomowego w celu wyboru leczenia raka

1. Plan zapewnienia jakości, który odnosi się do procedur sprawdzania poprawności danych i rejestrowania, w tym wszelkich planów monitorowania i audytu lokalizacji.

   Wszystkie informacje będą gromadzone na formularzach opisów przypadków (CRF) specyficznych dla danego badania, przechowywanych w serwisie Redcap i/lub wprowadzanych bezpośrednio do bazy danych badań. W celu ochrony danych pacjentów zostaną podjęte następujące środki:

   • Baza danych będzie chroniona hasłem; tylko upoważniony personel może wprowadzać i przeglądać dane projektu.
   • Hasła i identyfikatory systemowe nie będą udostępniane.
   • Fizyczne bezpieczeństwo stacji roboczych/plików zostanie zachowane. Stacje robocze z otwartą bazą danych nie pozostaną bez opieki.
   • Personel zostanie przeszkolony z systemu wprowadzania danych oraz procedur bezpieczeństwa.
   • Dane z badania będą przeglądane/monitorowane przez Biuro Badań Klinicznych Sidney Kimmel Comprehensive Cancer Center oraz komitet ds. bezpieczeństwa Centrum Onkologii.

2. Kontrole danych w celu porównania danych wprowadzonych do rejestru z predefiniowanymi regułami zakresu lub spójności z innymi polami danych w rejestrze.

   Kontrole danych będą przeprowadzane zgodnie ze standardami dokumentacji SKCCC SOP DM-01-04 CRF.

   Formularz opisu przypadku (CRF): drukowany, optyczny lub elektroniczny dokument przeznaczony do rejestrowania wszystkich informacji wymaganych w protokole, które należy przekazać sponsorowi na temat każdego przedmiotu badania. ICH GCP 1.11 Dokumenty źródłowe: Oryginalne dokumenty, dane i zapisy (np. akta szpitalne, wykresy kliniczne i biurowe, notatki laboratoryjne, memoranda, dzienniki pacjentów lub listy kontrolne oceny, zapisy dotyczące wydawania leków, zarejestrowane dane z automatycznych urządzeń, kopie lub transkrypcje poświadczone po weryfikacji jako dokładne i kompletne, mikrofiszki, negatywy fotograficzne, mikrofilmy lub nośniki magnetyczne, zdjęcia rentgenowskie, akta przedmiotowe i dokumentację przechowywaną w aptece, laboratoriach i oddziałach medyczno-technicznych biorących udział w badaniu klinicznym). ICH GCP 1.52

3. Weryfikacja danych źródłowych w celu oceny dokładności, kompletności lub reprezentatywności danych rejestru poprzez porównanie danych z zewnętrznymi źródłami danych (na przykład dokumentacją medyczną, papierowymi lub elektronicznymi formularzami opisów przypadków lub interaktywnymi systemami odpowiedzi głosowych).

   Wszystkie dane badawcze zostaną sprawdzone pod kątem kompletności i dokładności przez przewodniczącego protokołu, który zapewni kompletność i dokładność wygenerowanych danych. Wyznaczeni koordynatorzy badań biorący udział w tym projekcie będą gromadzić informacje kliniczne dotyczące każdego uczestnika. Takie dane mogą obejmować między innymi: numer dokumentacji medycznej, wiek, płeć, historię leczenia, krążące markery nowotworowe, wielkość guza, stopień zaawansowania nowotworu, status receptora nowotworowego, raport patologiczny, historię palenia tytoniu, historię hormonalną, jednocześnie stosowane leki i liczbę porodów . Takie informacje będą pozyskiwane z istniejących klinicznych baz danych/EMR (np. EPIC) i informacji z kwestionariuszy pacjentów, a także mogą obejmować elektroniczne systemy planowania i recept.

   Dalsze informacje będą zbierane poprzez przegląd dokumentacji medycznej. Ponadto z uczestnikami można się kontaktować telefonicznie, aby uzyskać pomoc w przypadku jakichkolwiek pytań lub wyjaśnień lub spełnienia dodatkowych wymagań.

4. Słownik danych, który zawiera szczegółowe opisy każdej zmiennej używanej przez rejestr, w tym źródło zmiennej, informacje o kodowaniu, jeśli są używane (na przykład Słownik leków Światowej Organizacji Zdrowia, MedDRA) oraz zakresy normy, jeśli ma to zastosowanie.

   Źródłem słownika danych jest Botsis et al., JCO CCI, 2023, w druku.

5. Standardowe procedury operacyjne dotyczące operacji rejestru i czynności analitycznych, takich jak rekrutacja pacjentów, gromadzenie danych, zarządzanie danymi, analiza danych, zgłaszanie zdarzeń niepożądanych i zarządzanie zmianami.

   Czynności te będą prowadzone zgodnie z protokołem badania i zasadami Dobrej Praktyki Klinicznej. Informacje dotyczące przebiegu i postępów w badaniu zostaną przekazane naszej lokalnej Instytucjonalnej Komisji Rewizyjnej (IRB) zgodnie z obowiązującymi standardami instytucjonalnymi. Badanie zostanie poddane rutynowej corocznej ocenie zgodnie z obowiązującymi standardami instytucjonalnymi.

6. Ocena liczebności próby w celu określenia liczby uczestników lub lat uczestnictwa niezbędnych do wykazania efektu.

   Zrekrutujemy 150 pacjentów z guzami litymi, w tym niegruczolakorakiem NSCLC, drobnokomórkowym rakiem płuca, neuroendokrynnym rakiem płuca, międzybłoniakiem, rakiem przełyku, rakiem piersi oraz rakiem głowy i szyi. Na podstawie wydajności analitycznej płynnej biopsji spodziewamy się wykryć mutacje specyficzne dla nowotworu u > 85% osób. Spodziewamy się, że zakończymy naliczanie w ciągu 1,5 roku. Analiza ma przede wszystkim charakter opisowy dla niniejszego studium wykonalności. Wielkość próby 150 pacjentów zapewni wystarczającą pewność co do obserwowanego oszacowania proporcji, np. procent pacjentów z wariantami o znaczeniu klinicznym. Szerokość 95% przedziału ufności będzie węższa niż 16,5%.

7. Zaplanuj brakujące dane, aby zaradzić sytuacjom, w których zmienne są zgłaszane jako brakujące, niedostępne, niezgłoszone, niemożliwe do interpretacji lub uznane za brakujące z powodu niespójności danych lub wyników spoza zakresu.

   Brakujące dane zostaną wykluczone z dalszych analiz.

8. Plan analizy statystycznej opisujący zasady analityczne i techniki statystyczne, które należy zastosować w celu osiągnięcia głównych i drugorzędnych celów określonych w protokole lub planie badania.

   1. Analiza głównych celów:

      Głównym celem jest określenie liczby i rozpowszechnienia wariantów o znaczeniu klinicznym na różnych poziomach dowodów (w podziale na geny i typy zmian), jak opisano powyżej, oraz odpowiednie określenie odsetka pacjentów z zaleceniem leczenia MTB. Przeprowadzona zostanie analiza opisowa w celu oszacowania odsetka pacjentów, u których wykryto warianty o znaczeniu klinicznym w próbkach ctDNA, wraz z 95% przedziałami ufności. Oszacowany zostanie odsetek pacjentów z zaleceniem leczenia MTB dostosowanym do możliwej do zastosowania zmiany zgodnie z profilami mutacji wykrytymi przez płynne biopsje oraz odsetek pacjentów leczonych zgodnie z zaleceniem MTB. Dni od pobrania płynnych biopsji do zalecenia MTB oraz dni od zalecenia MTB do rozpoczęcia leczenia zostaną podsumowane za pomocą średniej, mediany, odchylenia standardowego i zakresu. Planujemy podsumować dane po każdych 30 pacjentach.

   2. Analiza celów drugorzędnych:

Czas do kolejnej terapii przeciwnowotworowej to czas od rozpoczęcia leczenia do rozpoczęcia kolejnej terapii przeciwnowotworowej zgodnie z decyzją lekarza prowadzącego. Czas przeżycia bez progresji choroby (PFS) to czas od rozpoczęcia leczenia do progresji radiologicznej według RECIST, progresja kliniczna lub pogorszenie choroby według oceny lekarza prowadzącego. Całkowite przeżycie (OS) to czas od rozpoczęcia terapii do zgonu z dowolnej przyczyny. PFS i OS zostaną scharakteryzowane metodą Kaplana-Meiera wśród pacjentów, którzy mają i nie mają zalecenia MTB oraz dla pacjentów, którzy otrzymują i nie otrzymują zalecanego leczenia.

Przeprowadzona zostanie analiza opisowa w celu przedstawienia częstości zaleceń dotyczących leczenia opartych na MTB według klas terapeutycznych (standard opieki, badanie kliniczne, stosowanie pozarejestracyjne) oraz odchyleń od zaleceń dotyczących leczenia i przyczyn (pogorszenie stanu klinicznego, inny protokół, pacjent niekwalifikujący się, niedostępne leczenie poza wskazaniami rejestracyjnymi, badanie kliniczne niewykonalne (np. dystans fizyczny), brak rekrutacji do badania klinicznego, decyzja lekarza, wybór pacjenta itp.) Zgodność wykrytych zmian uzyskanych za pomocą analiz płynnej biopsji na początku badania w porównaniu z dobranymi w czasie lub archiwalnymi próbkami tkanek zostanie podsumowana i określona ilościowo przy użyciu statystyki Kappa.

Przeprowadzone zostaną również analizy opisowe w celu określenia wydajności wolnego od komórek DNA i ilości ctDNA w zależności od typu nowotworu uzyskanego za pomocą analiz płynnej biopsji. Ponadto wskaźnik powodzenia testu według rodzaju guza i zmiennych przedanalitycznych zostanie przeprowadzony na podstawie minimalnych elementów danych technicznych, w tym:

• Rodzaj probówki do pobierania krwi
• Przykładowy skład
• Temperatura wysyłki
• Metoda frakcjonowania krwi
• Czas na frakcjonowanie
• Metoda izolacji analitu
• Czas do zamrażarki
• Temperatura przechowywania
• Stężenie: stężenie komórkowe lub stężenie cząsteczkowe
• Metoda testowa
• Czas na test