Flydende biopsi-informeret præcisionsonkologisk undersøgelse for at evaluere den kliniske nytte af ikke-invasiv omfattende genomisk profilering til udvælgelse af kræftbehandling

1. Kvalitetssikringsplan, der omhandler datavalidering og registerprocedurer, herunder eventuelle planer for overvågning og revision af stedet.

   Alle oplysninger vil blive indsamlet på undersøgelsesspecifikke case-rapportformularer (CRF'er), der er hostet i Redcap og/eller indtastes direkte i en undersøgelsesdatabase. Følgende foranstaltninger vil blive truffet for at beskytte patientoplysninger:

   • Databasen vil være adgangskodebeskyttet; kun autoriseret personale må indtaste og se projektdata.
   • Adgangskoder og system-id'er vil ikke blive delt.
   • Den fysiske sikkerhed af arbejdsstationerne/filerne vil blive opretholdt. Arbejdsstationer med databasen åben vil ikke efterlades uden opsyn.
   • Personalet vil blive uddannet i dataindtastningssystemet og i sikkerhedsprocedurer.
   • Studiedataene vil blive gennemgået/overvåget af Sidney Kimmel Comprehensive Cancer Center Clinical Research Office og Cancer Center Safety Committee.

2. Datatjek for at sammenligne data, der er indtastet i registreringsdatabasen, med foruddefinerede regler for rækkevidde eller overensstemmelse med andre datafelter i registreringsdatabasen.

   Datatjek vil blive udført i henhold til SKCCC SOP DM-01-04 CRF-dokumentationsstandarder.

   Case Report Form (CRF): Et trykt, optisk eller elektronisk dokument designet til at registrere alle de protokolkrævede oplysninger, der skal rapporteres til sponsoren om hver forsøgsperson. ICH GCP 1.11 Kildedokumenter: Originale dokumenter, data og optegnelser (f.eks. hospitalsjournaler, kliniske og kontorskemaer, laboratorienotater, memoranda, forsøgspersoners dagbøger eller evalueringstjeklister, apoteksudleveringsjournaler, registrerede data fra automatiserede instrumenter, bekræftede kopier eller transskriptioner efter verificering af nøjagtige og fuldstændige mikroficher, fotografiske negativer, mikrofilm eller magnetiske medier, røntgenbilleder, emnefiler og optegnelser opbevaret på apoteket, på laboratorierne og på de medicotekniske afdelinger, der er involveret i det kliniske forsøg). ICH GCP 1.52

3. Kildedataverifikation for at vurdere nøjagtigheden, fuldstændigheden eller repræsentativiteten af ​​registerdata ved at sammenligne dataene med eksterne datakilder (f.eks. lægejournaler, papir- eller elektroniske sagsrapportformularer eller interaktive stemmesvarsystemer).

   Alle undersøgelsesdata vil blive gennemgået for fuldstændighed og nøjagtighed af protokolformanden, som vil sikre fuldstændigheden og nøjagtigheden af ​​de genererede data. Den eller de udpegede forskningskoordinatorer, der deltager i dette projekt, vil indsamle klinisk information knyttet til hver deltager. Sådanne data kan omfatte, men er ikke begrænset til: lægejournalnummer, alder, køn, behandlingshistorie, cirkulerende tumormarkører, tumorstørrelse, tumorgrad, tumorreceptorstatus, patologirapport, rygehistorie, hormonel historie, samtidig medicin og paritet . Sådanne oplysninger vil blive hentet fra eksisterende kliniske databaser/EMR (f.eks. EPIC) og patientspørgeskemaoplysninger og kan også omfatte elektroniske planlægnings- og receptsystemer.

   Opfølgningsoplysninger vil blive indsamlet ved gennemgang af journalerne. Derudover kan deltagerne kontaktes på telefon for at hjælpe med eventuelle spørgsmål eller afklaringer eller yderligere opfølgningskrav.

4. Dataordbog, der indeholder detaljerede beskrivelser af hver variabel, der bruges af registret, inklusive kilden til variablen, kodningsoplysninger, hvis de bruges (f.eks. World Health Organization Drug Dictionary, MedDRA) og normale intervaller, hvis det er relevant.

   Kilde til dataordbog er inkluderet i Botsis et al., JCO CCI, 2023, under tryk.

5. Standarddriftsprocedurer til at adressere registeroperationer og analyseaktiviteter, såsom patientrekruttering, dataindsamling, datahåndtering, dataanalyse, rapportering for uønskede hændelser og ændringsstyring.

   Disse aktiviteter vil blive udført i overensstemmelse med undersøgelsesprotokollen og principperne for god klinisk praksis. Oplysninger om undersøgelsesadfærd og fremskridt vil blive rapporteret til vores lokale institutionelle revisionsudvalg (IRB) i henhold til gældende institutionelle standarder. Undersøgelsen vil gennemgå rutinemæssig årlig revision i henhold til gældende institutionelle standarder.

6. Prøvestørrelsesvurdering for at specificere antallet af deltagere eller deltagerår, der er nødvendigt for at påvise en effekt.

   Vi vil rekruttere 150 patienter med solide tumorer, herunder non-adenocarcinom NSCLC, småcellet lungekræft, neuroendokrin lungekræft, lungehindekræft, spiserørskræft, brystkræft og hoved-halskræft. Baseret på flydende biopsiassays analytiske ydeevne forventer vi at detektere tumorspecifikke mutationer hos >85 % af individerne. Vi forventer at gennemføre optjeningen om 1,5 år. Analysen er primært beskrivende for denne forundersøgelse. En stikprøvestørrelse på 150 patienter vil give rimelig sikkerhed omkring det observerede estimat af proportioner, f.eks. procent af patienterne med varianter af klinisk betydning. Bredden af ​​95 % konfidensintervallet vil være smallere end 16,5 %.

7. Planlæg manglende data for at løse situationer, hvor variabler rapporteres som manglende, utilgængelige, ikke-rapporterede, ufortolkelige eller anses for manglende på grund af datainkonsistens eller resultater uden for området.

   Manglende data vil blive udelukket fra downstream-analyser.

8. Statistisk analyseplan, der beskriver de analytiske principper og statistiske teknikker, der skal anvendes for at opfylde de primære og sekundære mål, som specificeret i undersøgelsesprotokollen eller -planen.

   1. Analyse af primære mål:

      De primære mål er at bestemme antallet og prævalensen af ​​varianter med klinisk betydning på tværs af forskellige niveauer af evidens (stratificeret efter gen og ændringstype), som beskrevet ovenfor og at bestemme procentdelen af ​​patienter med en MTB-behandlingsanbefaling i overensstemmelse hermed. Beskrivende analyse vil blive udført for at estimere procentdelen af ​​patienter, der har varianter med klinisk signifikans påvist i ctDNA-prøver, sammen med 95 % konfidensintervaller. Procentdelen af ​​patienter med en MTB-behandlingsanbefaling skræddersyet til en handlingsbar ændring i henhold til mutationsprofilerne påvist af flydende biopsier, og procentdelen af ​​patienter behandlet i henhold til MTB-anbefaling vil blive estimeret. Dagene fra indsamling af flydende biopsier til MTB-anbefaling og dage fra MTB-anbefaling til behandlingsstart vil blive opsummeret med middelværdi, median, standardafvigelse og interval. Vi planlægger at opsummere dataene efter hver 30 patienter.

   2. Analyse af sekundære mål:

Tid til efterfølgende kræftbehandling er tiden fra påbegyndelse af behandling til påbegyndelse af næste kræftbehandling i henhold til behandlende læges beslutning. Progressionsfri overlevelse (PFS) er tiden fra påbegyndelse af behandling til radiografisk progression pr. RECIST, klinisk progression eller forværring af sygdom pr. behandlende læges vurdering. Samlet overlevelse (OS) er tiden fra påbegyndelse af behandling til død på grund af en hvilken som helst årsag. PFS og OS vil være karakteristika ved Kaplan-Meier metode, blandt patienter, der har og ikke har en MTB-anbefaling, og for patienter, der får og ikke modtager anbefalet behandling.

Deskriptiv analyse vil blive udført for at rapportere hyppigheden af ​​MTB-baserede behandlingsanbefalinger efter terapeutisk klasse (standardbehandling, kliniske forsøg, off-label brug) og afvigelser fra behandlingsanbefalinger og årsager (klinisk forringelse, anden protokol, patient ikke kvalificeret, off-label-behandling ikke tilgængelig, klinisk forsøg ikke muligt (f.eks. fysisk afstand), kliniske forsøg, der ikke rekrutterer, lægens beslutning, patientens valg osv.) Overensstemmelsen mellem påviste ændringer opnået gennem væskebiopsianalyser ved baseline sammenlignet med tidsmatchede eller arkivvævsprøver vil blive opsummeret og kvantificeret ved hjælp af Kappa-statistikker.

Beskrivende analyser vil også blive udført for at bestemme det cellefrie DNA-udbytte og ctDNA-mængde efter tumortype opnået gennem flydende biopsianalyser. Derudover vil assaysuccesraten efter tumortype og præanalytiske variabler blive udført på tværs af minimum tekniske dataelementer, herunder:

• Blodprøverørstype
• Prøvesammensætning
• Forsendelsestemperatur
• Blodfraktioneringsmetode
• Tid til fraktionering
• Analytisoleringsmetode
• Tid til at fryse
• Stuetemperatur
• Koncentration: cellulær koncentration eller molekylær koncentration
• Analysemetode
• Tid til at analysere