Flytande biopsi-informerad precisiononkologisk studie för att utvärdera den kliniska nyttan av icke-invasiv omfattande genomisk profilering för val av cancerbehandling

1. Kvalitetssäkringsplan som behandlar datavalidering och registerprocedurer, inklusive eventuella planer för platsövervakning och revision.

   All information kommer att samlas in på studiespecifika fallrapportformulär (CRF) som lagras i Redcap och/eller matas in direkt i en studiedatabas. Följande åtgärder kommer att vidtas för att skydda patientinformation:

   • Databasen kommer att vara lösenordsskyddad; endast behörig personal får lägga in och se projektdata.
   • Lösenord och system-ID kommer inte att delas.
   • Den fysiska säkerheten för arbetsstationerna/filerna kommer att upprätthållas. Arbetsstationer med databasen öppen lämnas inte utan uppsikt.
   • Personalen kommer att utbildas i datainmatningssystemet och om säkerhetsrutiner.
   • Studiedata kommer att granskas/övervakas av Sidney Kimmel Comprehensive Cancer Center Clinical Research Office och Cancer Center Safety Committee.

2. Datakontroller för att jämföra data som matats in i registret mot fördefinierade regler för intervall eller överensstämmelse med andra datafält i registret.

   Datakontroller kommer att utföras enligt SKCCC SOP DM-01-04 CRF Documentation Standards.

   Case Report Form (CRF): Ett tryckt, optiskt eller elektroniskt dokument utformat för att registrera all information som krävs av protokollet som ska rapporteras till sponsorn om varje försöksperson. ICH GCP 1.11 Källdokument: Originaldokument, data och register (t.ex. sjukhusjournaler, kliniska och kontorsdiagram, laboratorieanteckningar, promemorior, försökspersoners dagböcker eller utvärderingschecklistor, apoteksutlämningsregister, registrerade data från automatiserade instrument, kopior eller transkriptioner certifierade efter kontroll av att de är korrekta och fullständiga, mikroficher, fotografiska negativ, mikrofilm eller magnetiska media, röntgenbilder, ämnesfiler och journaler som förvaras på apoteket, på laboratorierna och på de medicintekniska avdelningar som är involverade i den kliniska prövningen). ICH GCP 1.52

3. Källdataverifiering för att bedöma riktigheten, fullständigheten eller representativiteten hos registerdata genom att jämföra data med externa datakällor (till exempel medicinska journaler, pappers- eller elektroniska fallrapportformulär eller interaktiva röstsvarssystem).

   Alla studiedata kommer att granskas för fullständighet och noggrannhet av protokollordföranden som kommer att säkerställa att de genererade data är fullständiga och riktiga. Den eller de utsedda forskningskoordinatorerna som deltar i detta projekt kommer att samla in klinisk information associerad med varje deltagare. Sådana data kan inkludera, men är inte begränsade till: journalnummer, ålder, kön, behandlingshistoria, cirkulerande tumörmarkörer, tumörstorlek, tumörgrad, tumörreceptorstatus, patologirapport, rökhistoria, hormonell historia, samtidig medicinering och paritet . Sådan information kommer att hämtas från befintliga kliniska databaser/EMR (t.ex. EPIC) och patientfrågeformulär, och kan även inkludera elektroniska schemaläggnings- och receptsystem.

   Uppföljningsinformation kommer att samlas in genom granskning av journalerna. Dessutom kan deltagarna nås via telefon för att hjälpa till med eventuella frågor eller förtydliganden, eller ytterligare uppföljningskrav.

4. Dataordbok som innehåller detaljerade beskrivningar av varje variabel som används av registret, inklusive källan till variabeln, kodningsinformation om den används (till exempel World Health Organization Drug Dictionary, MedDRA) och normala intervall om det är relevant.

   Källa för dataordbok ingår i Botsis et al., JCO CCI, 2023, under press.

5. Standarddriftsprocedurer för att hantera registeroperationer och analysaktiviteter, såsom patientrekrytering, datainsamling, datahantering, dataanalys, rapportering för negativa händelser och förändringshantering.

   Dessa aktiviteter kommer att utföras i enlighet med studieprotokollet och principerna för god klinisk praxis. Information om studieuppförande och framsteg kommer att rapporteras till vår lokala institutionella granskningsnämnd (IRB) enligt gällande institutionella standarder. Studien kommer att genomgå rutinmässig årlig översyn enligt gällande institutionella standarder.

6. Provstorleksbedömning för att specificera antalet deltagare eller deltagare år som krävs för att visa en effekt.

   Vi kommer att rekrytera 150 patienter med solida tumörer inklusive icke-adenokarcinom NSCLC, småcellig lungcancer, neuroendokrin lungcancer, mesoteliom, matstrupscancer, bröstcancer och huvud- och halscancer. Baserat på den flytande biopsianalysens analytiska prestanda förväntar vi oss att detektera tumörspecifika mutationer hos >85 % av individerna. Vi räknar med att slutföra intjäningen inom 1,5 år. Analysen är i första hand beskrivande för denna förstudie. En urvalsstorlek på 150 patienter kommer att ge rimligt förtroende kring den observerade uppskattningen av proportioner, t.ex. procent av patienterna med varianter av klinisk betydelse. Bredden på 95 % konfidensintervall kommer att vara smalare än 16,5 %.

7. Planera för saknade data för att åtgärda situationer där variabler rapporteras som saknade, otillgängliga, icke-rapporterade, otolkbara eller anses saknade på grund av datainkonsekvens eller resultat utanför intervallet.

   Saknade data kommer att uteslutas från nedströmsanalyser.

8. Statistisk analysplan som beskriver de analytiska principer och statistiska tekniker som ska användas för att tillgodose de primära och sekundära målen, som specificeras i studieprotokollet eller studieplanen.

   1. Analys av primära mål:

      De primära målen är att fastställa antalet och prevalensen av varianter med klinisk signifikans över olika evidensnivåer (stratifierade efter gen och förändringstyp), enligt beskrivningen ovan och att bestämma andelen patienter med MTB-behandlingsrekommendation i enlighet därmed. Beskrivande analys kommer att utföras för att uppskatta andelen patienter som har varianter med klinisk signifikans som upptäckts i ctDNA-prover, tillsammans med 95 % konfidensintervall. Andelen patienter med en MTB-behandlingsrekommendation skräddarsydd för en handlingsbar förändring enligt mutationsprofilerna som detekteras av flytande biopsier, och procentandelen av patienter som behandlas enligt MTB-rekommendationen kommer att uppskattas. Dagarna från insamling av flytande biopsier till MTB-rekommendation och dagar från MTB-rekommendation till behandlingsstart kommer att sammanfattas med medelvärde, median, standardavvikelse och intervall. Vi planerar att sammanfatta data efter var 30:e patient.

   2. Analys av sekundära mål:

Tid till efterföljande cancerbehandling är tiden från påbörjande av behandling till start av nästa cancerbehandling enligt behandlande läkares beslut. Progressionsfri överlevnad (PFS) är tiden från behandlingsstart till radiografisk progression per RECIST, klinisk progression eller förvärrad sjukdom per behandlande läkares bedömning. Total överlevnad (OS) är tiden från behandlingsstart till dödsfall på grund av någon orsak. PFS och OS kommer att vara egenskaper enligt Kaplan-Meier-metoden, bland patienter som har och inte har en MTB-rekommendation, och för patienter som gör och inte får rekommenderad behandling.

Beskrivande analys kommer att utföras för att rapportera frekvensen av MTB-baserade behandlingsrekommendationer per terapeutisk klass (standardvård, klinisk prövning, off-label användning), och avvikelserna från behandlingsrekommendationer och orsaker (klinisk försämring, annat protokoll, patient som inte är berättigad, off-label behandling inte tillgänglig, klinisk prövning inte genomförbar (t.ex. fysiskt avstånd), klinisk prövning som inte rekryterar, läkarens beslut, patientens val, etc.) Överensstämmelsen mellan upptäckta förändringar som erhållits genom vätskebiopsianalyser vid baslinjen jämfört med tidsmatchade eller arkivvävnadsprover kommer att sammanfattas och kvantifieras med hjälp av Kappa-statistik.

Beskrivande analyser kommer också att utföras för att bestämma det cellfria DNA-utbytet och ctDNA-mängden efter tumörtyp erhållen genom vätskebiopsianalyser. Dessutom kommer analysens framgångsfrekvens per tumörtyp och av pre-analytiska variabler att utföras över minsta tekniska dataelement, inklusive:

• Typ av blodprovsrör
• Provsammansättning
• Frakttemperatur
• Blodfraktioneringsmetod
• Dags för fraktionering
• Analytisoleringsmetod
• Dags att frysa
• Förvaringstemperatur
• Koncentration: cellkoncentration eller molekylär koncentration
• Analysmetod
• Dags att analysera