Vloeibare biopsie-geïnformeerde precisie-oncologische studie om de klinische bruikbaarheid van niet-invasieve uitgebreide genomische profilering voor de selectie van kankerbehandeling te evalueren

1. Kwaliteitsborgingsplan dat betrekking heeft op gegevensvalidatie- en registratieprocedures, inclusief eventuele plannen voor locatiemonitoring en auditing.

   Alle informatie wordt verzameld op studiespecifieke case report-formulieren (CRF's) die worden gehost in Redcap en/of rechtstreeks worden ingevoerd in een onderzoeksdatabase. De volgende maatregelen worden genomen om patiëntgegevens te beschermen:

   • De database is beveiligd met een wachtwoord; alleen geautoriseerd personeel mag projectgegevens invoeren en inzien.
   • Wachtwoorden en systeem-ID's worden niet gedeeld.
   • De fysieke beveiliging van de werkstations/bestanden wordt gehandhaafd. Werkstations met geopende database worden niet onbeheerd achtergelaten.
   • Het personeel zal worden getraind in het gegevensinvoersysteem en in beveiligingsprocedures.
   • De onderzoeksgegevens zullen worden beoordeeld/gemonitord door het Sidney Kimmel Comprehensive Cancer Center Clinical Research Office en het Cancer Center Safety Committee.

2. Gegevenscontroles om gegevens die in het register zijn ingevoerd te vergelijken met vooraf gedefinieerde regels voor bereik of consistentie met andere gegevensvelden in het register.

   Gegevenscontroles worden uitgevoerd volgens de SKCCC SOP DM-01-04 CRF-documentatienormen.

   Case Report Form (CRF): Een gedrukt, optisch of elektronisch document dat is ontworpen om alle protocol-vereiste informatie vast te leggen die over elke proefpersoon aan de sponsor moet worden gerapporteerd. ICH GCP 1.11 Brondocumenten: originele documenten, gegevens en dossiers (bijv. ziekenhuisdossiers, klinische en kantoorkaarten, laboratoriumaantekeningen, memoranda, dagboeken van proefpersonen of evaluatiechecklists, dossiers van apotheekuitgiften, geregistreerde gegevens van geautomatiseerde instrumenten, kopieën of gecertificeerde transcripties microfiches, fotonegatieven, microfilm of magnetische media, röntgenfoto's, patiëntendossiers en dossiers die worden bewaard in de apotheek, in de laboratoria en op de medisch-technische afdelingen die betrokken zijn bij de klinische proef, na verificatie als juist en volledig. ICH GCP 1.52

3. Verificatie van brongegevens om de juistheid, volledigheid of representativiteit van registergegevens te beoordelen door de gegevens te vergelijken met externe gegevensbronnen (bijvoorbeeld medische dossiers, papieren of elektronische casusrapportformulieren of interactieve spraakresponssystemen).

   Alle onderzoeksgegevens zullen worden beoordeeld op volledigheid en nauwkeurigheid door de protocolvoorzitter, die de volledigheid en nauwkeurigheid van de gegenereerde gegevens zal waarborgen. De aangewezen onderzoekscoördinator(en) die aan dit project deelnemen, verzamelen klinische informatie over elke deelnemer. Dergelijke gegevens kunnen omvatten, maar zijn niet beperkt tot: medisch dossiernummer, leeftijd, geslacht, behandelingsgeschiedenis, circulerende tumormarkers, tumorgrootte, tumorgraad, tumorreceptorstatus, pathologierapport, rookgeschiedenis, hormonale geschiedenis, gelijktijdige medicatie en pariteit . Dergelijke informatie zal worden opgehaald uit bestaande klinische databases/EMR (bijv. EPIC) en informatie uit vragenlijsten voor patiënten, en kan ook elektronische plannings- en voorschrijfsystemen omvatten.

   Follow-up informatie zal worden verzameld door beoordeling van de medische dossiers. Daarnaast kunnen deelnemers telefonisch worden bereikt om te helpen met eventuele vragen of verduidelijkingen of aanvullende vervolgvereisten.

4. Gegevenswoordenboek met gedetailleerde beschrijvingen van elke variabele die door het register wordt gebruikt, inclusief de bron van de variabele, coderingsinformatie indien gebruikt (bijvoorbeeld World Health Organization Drug Dictionary, MedDRA) en normaalbereik indien relevant.

   Bron voor datadictionary is opgenomen in Botsis et al., JCO CCI, 2023, in druk.

5. Standard Operating Procedures voor registerbewerkingen en analyseactiviteiten, zoals rekrutering van patiënten, gegevensverzameling, gegevensbeheer, gegevensanalyse, rapportage van ongewenste voorvallen en wijzigingsbeheer.

   Deze activiteiten zullen worden uitgevoerd in overeenstemming met het onderzoeksprotocol en de principes van Good Clinical Practice. Informatie over studiegedrag en voortgang zal worden gerapporteerd aan onze lokale Institutional Review Board (IRB) volgens de huidige institutionele normen. De studie zal routinematig jaarlijks worden beoordeeld volgens de huidige institutionele normen.

6. Beoordeling van de steekproefomvang om het aantal deelnemers of deelnemersjaren te specificeren dat nodig is om een ​​effect aan te tonen.

   We zullen 150 patiënten rekruteren met solide tumoren, waaronder niet-adenocarcinoom NSCLC, kleincellige longkanker, neuro-endocriene longkanker, mesothelioom, slokdarmkanker, borstkanker en hoofd-halskanker. Op basis van de analytische prestaties van de vloeibare biopsietest verwachten we tumorspecifieke mutaties te detecteren bij >85% van de individuen. We verwachten de opbouw in 1,5 jaar af te ronden. De analyse is primair beschrijvend voor deze haalbaarheidsstudie. Een steekproefomvang van 150 patiënten zal een redelijk vertrouwen geven rond de waargenomen schatting van proporties, b.v. procent van de patiënten met varianten van klinisch belang. De breedte van het 95%-betrouwbaarheidsinterval is smaller dan 16,5%.

7. Plan voor ontbrekende gegevens om situaties aan te pakken waarin variabelen worden gerapporteerd als ontbrekend, niet beschikbaar, niet-gerapporteerd, niet-interpreteerbaar of als ontbrekend worden beschouwd vanwege gegevensinconsistentie of resultaten die buiten het bereik vallen.

   Ontbrekende gegevens worden uitgesloten van downstream-analyses.

8. Statistisch analyseplan waarin de analytische principes en statistische technieken worden beschreven die moeten worden gebruikt om de primaire en secundaire doelstellingen aan te pakken, zoals gespecificeerd in het onderzoeksprotocol of -plan.

   1. Analyse van primaire doelstellingen:

      De primaire doelstellingen zijn het bepalen van het aantal en de prevalentie van varianten met klinische significantie op verschillende bewijsniveaus (gestratificeerd naar gen en wijzigingstype), zoals hierboven beschreven, en om dienovereenkomstig het percentage patiënten met een MTB-behandelingsaanbeveling te bepalen. Beschrijvende analyse zal worden uitgevoerd om het percentage patiënten te schatten dat varianten herbergt met klinische significantie gedetecteerd in ctDNA-monsters, samen met 95% betrouwbaarheidsintervallen. Het percentage patiënten met een MTB-behandelingsaanbeveling die is afgestemd op een bruikbare wijziging volgens de mutatieprofielen die zijn gedetecteerd door vloeibare biopsieën, en het percentage patiënten dat is behandeld volgens de MTB-aanbeveling zal worden geschat. De dagen vanaf het verzamelen van vloeibare biopsieën tot de MTB-aanbeveling en de dagen vanaf de MTB-aanbeveling tot de start van de behandeling worden samengevat op basis van gemiddelde, mediaan, standaarddeviatie en bereik. We zijn van plan om de gegevens na elke 30 patiënten samen te vatten.

   2. Analyse van secundaire doelstellingen:

De tijd tot de volgende kankertherapie is de tijd vanaf het begin van de behandeling tot het begin van de volgende kankertherapie volgens de beslissing van de behandelend arts. Progressievrije overleving (PFS) is de tijd vanaf het begin van de therapie tot radiografische progressie volgens RECIST, klinische progressie of verergering van de ziekte volgens de beoordeling van de behandelend arts. Totale overleving (OS) is de tijd vanaf het begin van de therapie tot overlijden door welke oorzaak dan ook. PFS en OS worden kenmerken volgens de Kaplan-Meier-methode, bij patiënten die wel en geen MTB-aanbeveling hebben, en bij patiënten die wel en niet de aanbevolen behandeling krijgen.

Er zal beschrijvende analyse worden uitgevoerd om de frequentie van op MTB gebaseerde behandelaanbevelingen te rapporteren per therapeutische klasse (zorgstandaard, klinische proef, off-label gebruik), en de afwijkingen van behandelaanbevelingen en redenen (klinische verslechtering, ander protocol, patiënt komt niet in aanmerking, off-label behandeling niet beschikbaar, klinische proef niet haalbaar (bijv. fysieke afstand), klinische proef die niet rekruteert, beslissing van arts, keuze van patiënt, enz.) De concordantie van gedetecteerde veranderingen verkregen door vloeibare biopsie-analyses bij baseline in vergelijking met tijd-gematchte of gearchiveerde weefselspecimens zal worden samengevat en gekwantificeerd met behulp van Kappa-statistieken.

Beschrijvende analyses zullen ook worden uitgevoerd om de celvrije DNA-opbrengst en ctDNA-hoeveelheid per tumortype te bepalen, verkregen door middel van vloeibare biopsie-analyses. Bovendien zal het slagingspercentage van de assay per tumortype en per pre-analytische variabelen worden uitgevoerd op minimale technische gegevenselementen, waaronder:

• Type bloedafnamebuis
• Voorbeeld samenstelling
• Verzending temperatuur
• Methode voor fractionering van bloed
• Tijd voor fractionering
• Analyt isolatiemethode
• Tijd om in te vriezen
• Bewaar temperatuur
• Concentratie: cellulaire concentratie of moleculaire concentratie
• Analyse methode
• Tijd om te testen