Mitapivatin farmakokineettinen tutkimus osallistujilla, joilla on kohtalainen maksan vajaatoiminta verrattuna vastaaviin terveisiin verrokkin osallistujiin, joilla on normaali maksan toiminta

Sisällyttämiskriteerit:

Kaikille osallistujille -

• Ikä: 18-65 vuoden ikä;
• minkä tahansa rodun miehet ja naiset;
• painoindeksi (BMI) 18,0 - 34,0 kilogrammaa neliömetriä kohden (kg/m^2), mukaan lukien vähintään 50 painokilo;
• Tupakkaa tai nikotiinia sisältäviä tuotteita ei saa käyttää 3 kuukauden aikana ennen lähtöselvitystä ennen seurantakäynnin päättymistä;
• Miesosallistujien on suostuttava olemaan luovuttamatta siittiöitä sisäänkirjautumisesta ennen kuin 90 päivää seurantakäynnin päättymisen jälkeen;
• Hedelmällisessä iässä olevat naiset suostuvat käyttämään ehkäisyä;
• Pystyy ymmärtämään tutkimuksen vaatimukset ja valmis allekirjoittamaan tietoisen suostumuslomakkeen ennen tutkimukseen liittyvien toimenpiteiden suorittamista ja noudattamaan tutkimusrajoituksia.

Osallistujille, joiden maksan toiminta on normaali

• Hyvässä kunnossa, ei tutkijan määrittämiä kliinisesti merkittäviä (CS) löydöksiä, jotka perustuvat lääketieteelliseen ja kirurgiseen historiaan, fyysiseen tutkimukseen, 12-kytkentäiseen EKG:hen, elintoimintojen mittauksiin ja kliinisiin laboratoriotutkimuksiin (synnynnäinen ei-hemolyyttinen hyperbilirubinemia [esim. Gilbertin oireyhtymä, joka perustuu kokonais- ja suorabilirubiiniin] ei hyväksytä) seulonnassa ja sisäänkirjautumisen yhteydessä;
• Seerumin elektrolyytit (natrium, kalium, kloridi, bikarbonaatti, magnesium ja kalsium) normaaleissa rajoissa tai, jos ne eivät tutkijan arvioiden mukaan ole CS, jos kyseessä on pieniä poikkeavuuksia;
• Yhdistetty osallistujille, joilla on kohtalainen maksan vajaatoiminta sukupuolen, iän (±10 vuotta) ja BMI:n (±20 %) suhteen.

Osallistujille, joilla on kohtalainen maksan vajaatoiminta

• Kroonisen (≥3 kuukautta ennen seulontaa) ja stabiilin maksan vajaatoiminnan (ei akuutteja sairausjaksoja tai maksan toiminnan heikkenemistä) diagnoosi tutkijan arvioimana C-P-luokituspisteellä 7–9 (kohtalainen maksan vajaatoiminta). Todisteen maksasairaudesta tulee vahvistaa sairaushistorialla;
• sinulla on nykyinen tai sinulla on ollut vähintään yksi fyysinen merkki, joka vastaa kliinistä maksakirroosin diagnoosia;

• Muut kuin maksan vajaatoiminta, johon liittyy kirroosiin liittyviä piirteitä, maksan vajaatoimintapotilaat ovat hyvässä terveydentilassa ja kliinisesti stabiileja seuraavien seikkojen perusteella:

  • vakaa maksan toiminta määritellään siten, että sairauden tilassa ei ole viimeaikaista [eli edellisten 14 päivän aikana] tapahtunut CS-muutosta tutkijan kliinisen arvion mukaan (esim. maksan vajaatoiminnan kliinisten oireiden paheneminen tai kokonaisbilirubiinin tai protrombiinin paheneminen ei ole enemmän yli 50 %).
  • tutkijan arvio, joka sisältää sairaushistorian ja leikkaushistorian tarkastelun, määritellyn täydellisen fyysisen tarkastuksen, 12-kytkentäisen EKG:n, elintoimintojen ja kliinisen laboratorion arvioinnit (kliininen kemia [mukaan lukien maksan toimintakokeet], hematologia, virtsaanalyysi, hyytymistestit, kilpirauhasen toimintatestit) .
• Poikkeavien laboratorioarvojen (maksa- ja ei-maksa-arvot) on oltava tutkijan (tai tutkijan) kliinisesti hyväksyttäviä;
• Osallistujilla, jotka tarvitsevat samanaikaisia ​​lääkkeitä, joita ei ole kielletty tämän tutkimuksen aikana, on oltava lääkitys, jonka tutkija pitää stabiilina. (esim. ei uusia lääkkeitä tai merkittäviä muutoksia annokseen (annostuksiin) 2 viikon [tai 5 puoliintumisajan, sen mukaan, kumpi on pidempi] sisällä ennen tutkimuslääkkeen antamista päivänä 1; muutoksia ei odoteta tutkimuksen aikana). Samanaikaiset lääkkeet on tarkastettava ja hyväksyttävä tutkijan ja Labcorpin lääketieteellisen monitorin (tai valtuutetun) toimesta.
• Maksasairauden sekundaarinen anemia hyväksytään, jos hemoglobiini on ≥8 grammaa desilitrassa (g/dl) ja anemiaoireet eivät ole CS;
• Osallistujilla tulee olla verihiutaleiden määrä ≥35 × 10^9/l.

Poissulkemiskriteerit:

Kaikille osallistujille -

• Minkä tahansa häiriön olemassaolo tai historia, joka voi estää tutkimuksen onnistuneen loppuun saattamisen;
• Osallistuja on raskaana tai imettää;
• Merkittävä akuutti, uusi sairaus (esim. flunssa, gastroenteriitti) 2 viikon sisällä ennen annostelua;
• Kyvyttömyys niellä lääkkeitä;
• Hänellä on aiemmin ollut olennaisia ​​lääke- ja/tai ruoka-allergioita (eli allergia tutkimuslääkkeelle tai apuaineille [mikrokiteinen selluloosa, kroskarmelloosinatrium, natriumstearyylifumaraatti, mannitoli, magnesiumstearaatti ja Opadry Blue II -kalvopäällyste [hypromelloosi, titaanidioksidi) laktoosimonohydraatti, triasetiini ja FD&C Blue #2]);

• Leikkaus- tai sairaushistoria, joka tutkijan mielestä saattaa mahdollisesti häiritä tutkittavan lääkkeen imeytymistä, jakautumista, metaboliaa ja/tai erittymistä. Osallistujia, joille on tehty vatsaleikkaus tai mikä tahansa muu suuri kirurginen toimenpide 6 kuukauden aikana ennen seulontaa, ei saa ilmoittautua. Tutkijan tulee ohjata näyttöä jostakin seuraavista:

  1. Anamneesissa tulehduksellinen suolen oireyhtymä, gastriitti, haavaumat, maha-suolikanavan tai peräsuolen verenvuoto viimeisen 3 kuukauden aikana.
  2. Aiemmat suuret maha-suolikanavan leikkaukset, kuten gastrektomia, gastroenterostomia tai suolen resektio.
  3. Haimavaurio tai haimatulehdus viimeisten 6 kuukauden aikana; viitteitä haiman toiminnan heikkenemisestä/vauriosta, kuten CS:n epänormaali lipaasi tai amylaasi osoittavat.
  4. Virtsan tukkeuma tai virtsaamisvaikeudet viimeisten 3 kuukauden aikana.
• Anamneesi tai maligniteetti, lukuun ottamatta pahanlaatuista kasvainta, joka on hoidettu parantavasti ja josta osallistujalla ei ole ollut merkkejä sairaudesta 12 kuukauden aikana ennen seulontaa. Nykyinen tai aiempi maksakarsinooma, hepatorenaalinen oireyhtymä, portacaval-shunttileikkaus tai pleuraeffuusio. Pahanlaatuiset kasvaimet, mukaan lukien leukemia ja lymfooma, viimeisen 5 vuoden aikana. Osallistujat, joilla on paikallinen, täysin hoidettu ihokarsinooma, voidaan sallia tutkijan (tai valtuutetun) luvalla;
• Vahvistettu (esim. 2 peräkkäistä mittausta) systolinen verenpaine >150 tai 100 tai 100 tai

• Kliinisesti merkittävä sydänhistoria tai EKG-löydökset, jotka tutkija on määrittänyt seulonnassa ja sisäänkirjautumisen yhteydessä, mukaan lukien jokin seuraavista:

  1. Epänormaali sinusrytmi (syke [HR] alle 40 lyöntiä minuutissa ja yli 100 lyöntiä minuutissa)
  2. Torsades de pointesin riskitekijät (esim. sydämen vajaatoiminta, kardiomyopatia tai pitkä QT-oireyhtymä suvussa)
  3. Sairas sinus-oireyhtymä, toisen tai kolmannen asteen eteiskammioblokki sydäninfarkti, keuhkokongestio, sydämen rytmihäiriöt, pitkittynyt QT-aika tai johtumishäiriöt.
  4. QT-aika, joka on korjattu HR:n mukaan Friderician kaavalla (QTcF) >450 millisekuntia (msek) (terveet miespuoliset osallistujat) tai >470 ms (terveet naispuoliset osallistujat) tai >480 msek maksan vajaatoimintaa sairastavilla osallistujilla; Jos QTcF-arvo on vertailualueen ulkopuolella, se vahvistetaan kahdella toistuvalla mittauksella, joita käytetään sitten laskemaan keskiarvo alkuperäisestä arvosta ja kahdesta toistomittauksesta.
  5. QRS-väli > 110 ms, vahvistettu manuaalisella lukemalla.
  6. PR-väli 220 ms.
  7. Toistuva tai toistuva pyörtyminen tai vasovagaaliset jaksot.
  8. Hypertensio, angina pectoris, bradykardia (jos tutkija arvioi sen CS:ksi) tai vakavat ääreisvaltimoiden verenkiertohäiriöt.
  9. Historia autonomisen toimintahäiriön.
• On arvioinut glomerulusten suodatusnopeuden
• Koronavirustauti 2019 -rokotteen antaminen viimeisten 14 päivän aikana ennen annosta;
• hänellä on positiivinen testi vakavan akuutin hengitystieoireyhtymän koronavirukselle 2; Huomautus: Testaus suoritetaan paikan päällä olevien menettelyjen mukaisesti;
• hänellä on aktiivinen infektio, joka vaatii systeemistä antimikrobista hoitoa milloin tahansa seulontajakson aikana;
• on tällä hetkellä mukana tai on osallistunut toiseen kliiniseen tutkimukseen saadakseen mitä tahansa tutkittavaa tai markkinoitua tuotetta tai lumelääkettä 4 viikon (tai 5 puoliintumisajan, sen mukaan, kumpi on pidempi) tai pidemmän sisällä paikallisten määräysten mukaisesti ennen sisäänkirjautumista;
• Alkoholin väärinkäyttö 3 kuukauden aikana ennen seulontaa ja/tai alkoholin kulutus >21 yksikköä viikossa miehillä ja >14 yksikköä naisilla. Yksi alkoholiyksikkö vastaa 12 unssia (360 ml) olutta, 45 ml viinaa tai 150 ml viiniä;
• Positiivinen virtsa-, hengitys- tai verikoe alkoholin varalta tai positiivinen virtsan huumeseulonta seulonnan ja/tai sisäänkirjautumisen yhteydessä;
• Positiivisen virtsan kotiniinitestin seulonta ja/tai sisäänkirjautumisen yhteydessä (tupakoijaksi määritellään jokainen osallistuja, joka ilmoittaa tämänhetkisen tupakankäytön ja/tai jolla on positiivinen virtsan kotiniinitesti);
• Aiempi tai epäilty vaikuttavien aineiden käyttöhäiriö ennen sisäänkirjautumista (mukaan lukien, mutta ei rajoittuen: kannabinoidit, amfetamiinit, metamfetamiinit, 3,4-metyleenidioksi-N-metyyliamfetamiini [ecstasy], opiaatit, metadoni, oksikodoni, fensyklidiini, kokaiini, kotiniini, bentsodiatsepiinit ja barbituraatit);
• Unikonsiemeniä, Sevillan appelsiinia tai greippiä sisältävien elintarvikkeiden tai juomien nauttiminen 7 päivän sisällä ennen sisäänkirjautumista ja haluttomuus pidättäytyä näiden ruokien tai juomien nauttimisesta koko tutkimuksen ajan seurantakäynnin loppuun asti;
• Alkoholin kulutus alkaen 48 tuntia ennen sisäänkirjautumista ja jatkuvan seurantakäynnin loppuun asti;
• Kofeiinia tai ksantiinia sisältävien tuotteiden nauttiminen 48 tunnin sisällä ennen sisäänkirjautumista seurantakäynnin päättymiseen asti;
• Vihreän sinappiperheen vihannesten (esim. lehtikaali, parsakaali, vesikrassi, rypälevihannekset, kyssäkaali, ruusukaali ja sinapinvihreät) tai paahdetun lihan nauttiminen 7 päivän ajan ennen annostelua seurantakäynnin loppuun asti;
• Verituotteiden vastaanotto 2 kuukauden sisällä ennen lähtöselvitystä;
• Osallistuja on luovuttanut (tai menettänyt) ≥ 400 ml punasoluja 2 kuukauden aikana ennen seulontaa, plasmaa 2 viikon aikana ennen seulontaa tai verihiutaleita 6 viikon sisällä ennen seulontaa; Osallistuja on suunnitellut minkä tahansa verituotteiden luovutuksen seulonnan jälkeen 3 kuukauden kuluttua seurantakäynnistä;
• Osallistujien on pidättäydyttävä rasittavasta harjoittelusta 7 päivää ennen sisäänkirjautumista seurantakäynnin päättymiseen asti, ja he muutoin ylläpitävät normaalia fyysistä aktiivisuuttaan tänä aikana (eli eivät aloita uutta harjoitusohjelmaa eivätkä osallistu mihinkään epätavallisen raskas fyysinen rasitus);
• Huono perifeerinen laskimopääsy;
• Osallistujat, jotka tutkijan (tai nimetyn henkilön) mielestä eivät saa osallistua tähän tutkimukseen;
• Positiivinen hepatiitti B -pinta-antigeeni tai ihmisen immuunikatoviruksen 1 tai 2 testi.

Osallistujille, joiden maksan toiminta on normaali

• Maksatestitulokset (alaniiniaminotransferaasi, aspartaattiaminotransferaasi, alkalinen fosfataasi, albumiini tai kokonaisbilirubiini) yli normaalin ylärajan ja/tai pidentynyt protrombiiniaika (tulokset voidaan toistaa kerran) seulonnassa ja sisäänkirjautumisen yhteydessä, ellei sitä katsota olevan CS tutkijan (tai edustajan) hyväksymä;
• hänellä on tiedossa maksasairaus tai se on ollut olemassa;
• Minkä tahansa metabolisen, allergisen, dermatologisen, maksan, munuaisten, hematologisen, keuhko-, sydän- ja verisuoni-, maha-suolikanavan, neurologisen tai psykiatrisen häiriön merkittävä historia tai kliininen ilmentymä (tutkijan määrittämänä);
• Käyttää tai aikoo käyttää 14 päivän sisällä lääkkeitä/tuotteita, joiden tiedetään muuttavan lääkkeiden imeytymistä, aineenvaihduntaa tai eliminaatioprosesseja, mukaan lukien hitaasti vapautuvat lääkkeet/tuotteet, reseptivapaat lääkkeet tai yrtti- tai ravintolisät vitamiinit lukuun ottamatta (tai 5 puoliintumisaikaa sen mukaan, kumpi on pidempi) ennen lähtöselvitystä ja seurantakäynnin päättymiseen asti, ellei tutkija (tai tutkija) pidä sitä hyväksyttävänä;
• on käyttänyt reseptilääkkeitä (lukuun ottamatta hormonikorvaushoitoa, oraalisia, implantoitavia, transdermaalisia, injektoivia tai kohdunsisäisiä ehkäisyvalmisteita), mukaan lukien systeemiset antimikrobiset hoidot, 30 päivän (tai 5 puoliintumisajan, kumpi on pidempi) sisällä ennen annostelua tai tutkimuksen aikana ( eli seurantakäynnin kautta);
• Positiivinen hepatiitti C -vasta-aine;
• Diabetes mellituksen historia.

Osallistujille, joilla on maksan vajaatoiminta

• Osallistujat, jotka saavat vahvoja ja kohtalaisia ​​sytokromi P450 (CYP) 3A:n estäjiä, joita ei ole lopetettu ≥ 5 päivään tai viittä puoliintumisaikaa vastaavan ajanjakson ajan (sen mukaan kumpi on pidempi), tai vahvoja ja kohtalaisia ​​CYP3A-induktoreita, joita ei ole lopetettu ≥ 4 viikkoa tai viittä puoliintumisaikaa vastaava aikajakso (sen mukaan kumpi on pidempi) ennen tutkimuslääkkeen antamista;
• Osallistujat, joilla on asteen 2 tai korkeampi enkefalopatia, kuten FDA:n osallistujien PK-tutkimuksia koskevissa ohjeissa on määritelty;
• Osallistujalla on portaalin systeeminen shuntti;
• Osallistuja osoittaa todisteita hepatorenaalisesta oireyhtymästä;
• Osallistuja on tarvinnut hoitoa maha-suolikanavan verenvuotoon 3 kuukauden aikana ennen sisäänkirjautumista (osallistujat, jotka osoittavat sidontatoimenpiteen 1 kuukauden sisällä ennen sisäänkirjautumista, voidaan ottaa mukaan tutkijan [tai nimetyn henkilön] harkinnan mukaan);
• Osallistuja on vaatinut uutta lääkitystä tai annoksen muutosta hepaattiseen enkefalopatiaan 3 kuukauden sisällä ennen lähtöä, ellei tutkija (tai tutkija) ole hyväksynyt sitä;
• Osallistujat, jotka tarvitsevat paracenteesin 3 kuukauden sisällä ennen lähtöselvitystä tai jotka on suunniteltu tutkimuksen aikana;
• Kliinisiä todisteita kohtalaisesta tai vaikeasta askitesista;
• Kaikki todisteet etenevästä maksasairaudesta (seulonnan ja sisäänkirjautumisen välillä), kuten maksan transaminaasien, alkalisen fosfataasin tai gamma-glutamyylitransferaasin osoittavat, tai seerumin bilirubiini- tai protrombiiniajan ≥50 % huononeminen.