Uno studio di farmacocinetica su mitapivat in partecipanti con compromissione epatica moderata rispetto a partecipanti di controllo sani abbinati con funzionalità epatica normale

Criterio di inclusione:

Per tutti i partecipanti-

• Età: tra i 18 ei 65 anni;
• Uomini e donne di qualsiasi razza;
• Indice di massa corporea (BMI) compreso tra 18,0 e 34,0 chilogrammi per metro quadrato (kg/m^2), inclusi con almeno 50 kg di peso corporeo;
• Non dovrebbe esserci uso di prodotti contenenti tabacco o nicotina nei 3 mesi precedenti il ​​check-in fino al completamento della visita di follow-up;
• I partecipanti di sesso maschile devono accettare di non donare lo sperma dal check-in fino a 90 giorni dopo il completamento della visita di follow-up;
• Le donne in età fertile accetteranno di usare la contraccezione;
• In grado di comprendere i requisiti dello studio e disposto a firmare un modulo di consenso informato prima che venga condotta qualsiasi procedura correlata allo studio e a rispettare le restrizioni dello studio.

Per i partecipanti con funzionalità epatica normale-

• In buona salute, determinato da nessun risultato clinicamente significativo (CS), come determinato dallo sperimentatore, dall'anamnesi medica e chirurgica, dall'esame obiettivo, dall'ECG a 12 derivazioni, dalla misurazione dei segni vitali e dalle valutazioni cliniche di laboratorio (iperbilirubinemia congenita non emolitica [ad esempio, sospetto della sindrome di Gilbert basata sulla bilirubina totale e diretta] non è accettabile) allo screening e al check-in;
• Elettroliti sierici (sodio, potassio, cloruro, bicarbonato, magnesio e calcio) entro limiti normali o se ritenuti non CS dal giudizio dello sperimentatore in caso di anomalie minori;
• Abbinato ai partecipanti con compromissione epatica moderata per sesso, età (± 10 anni) e indice di massa corporea (± 20%).

Per i partecipanti con compromissione epatica moderata-

• - Diagnosi di insufficienza epatica cronica (≥3 mesi prima dello screening) e stabile (nessun episodio acuto di malattia o deterioramento della funzionalità epatica) valutata dallo sperimentatore con un punteggio di classificazione C-P compreso tra 7 e 9 (moderata compromissione epatica). L'evidenza di malattia epatica dovrebbe essere corroborata dall'anamnesi;
• Avere corrente o una storia di almeno 1 segno fisico coerente con una diagnosi clinica di cirrosi epatica;

• Oltre all'insufficienza epatica con caratteristiche di cirrosi, i partecipanti con compromissione epatica sono in buona salute e clinicamente stabili sulla base di:

  • la funzione epatica stabile è definita come nessun cambiamento recente [cioè nei 14 giorni precedenti] CS nello stato della malattia secondo il giudizio clinico dello sperimentatore (ad esempio, nessun peggioramento dei segni clinici di compromissione epatica, o nessun peggioramento della bilirubina totale o della protrombina di più superiore al 50%).
  • la valutazione dello sperimentatore, compresa la revisione della storia medica e chirurgica, un esame fisico completo definito, ECG a 12 derivazioni, segni vitali e valutazioni cliniche di laboratorio (chimica clinica [inclusi test di funzionalità epatica], ematologia, analisi delle urine, test di coagulazione, test di funzionalità tiroidea) .
• I valori di laboratorio anomali (epatici e non epatici) devono essere clinicamente accettabili dallo sperimentatore (o designato);
• I partecipanti che necessitano di farmaci concomitanti che non sono proibiti durante questo studio devono avere un regime terapeutico considerato stabile dallo sperimentatore. (ad es., nessun nuovo farmaco o modifica significativa del/i dosaggio/i entro 2 settimane [o 5 emivite, qualunque sia il periodo più lungo] prima della somministrazione del farmaco in studio il Giorno 1; nessun cambiamento previsto durante lo svolgimento dello studio). I farmaci concomitanti devono essere esaminati e approvati dallo sperimentatore e dal supervisore medico di Labcorp (o designato).
• L'anemia secondaria a malattia epatica sarà accettabile se l'emoglobina è ≥8 grammi per decilitro (g/dL) e i sintomi dell'anemia non sono CS;
• I partecipanti devono avere una conta piastrinica ≥35 × 10^9/L.

Criteri di esclusione:

Per tutti i partecipanti-

• Presenza o anamnesi di qualsiasi disturbo che possa impedire il completamento con successo dello studio;
• Il partecipante è incinta o sta allattando;
• Malattia acuta significativa di nuova insorgenza (ad es. influenza, gastroenterite) entro 2 settimane prima della somministrazione;
• Incapacità di deglutire farmaci;
• Ha una storia di allergie rilevanti a farmaci e/o alimenti (ad es. allergia al farmaco in studio o agli eccipienti [cellulosa microcristallina, croscarmellosa sodica, stearil fumarato di sodio, mannitolo, stearato di magnesio e rivestimento del film Opadry Blue II [ipromellosa, biossido di titanio, lattosio monoidrato, triacetina e FD&C Blue #2]);

• Anamnesi chirurgica o medica che, secondo l'opinione dello sperimentatore, potrebbe potenzialmente interferire con l'assorbimento, la distribuzione, il metabolismo e/o l'escrezione del farmaco oggetto dello studio. I partecipanti che hanno subito un intervento chirurgico addominale o qualsiasi altra procedura chirurgica maggiore entro 6 mesi prima dello screening non devono essere arruolati; L'investigatore dovrebbe essere guidato dall'evidenza di uno dei seguenti:

  1. Storia di sindrome infiammatoria intestinale, gastrite, ulcere, sanguinamento gastrointestinale o rettale negli ultimi 3 mesi.
  2. Storia di chirurgia maggiore del tratto gastrointestinale come gastrectomia, gastroenterostomia o resezione intestinale.
  3. Storia di danno pancreatico o pancreatite negli ultimi 6 mesi; indicazioni di compromissione della funzione/lesione pancreatica come indicato da lipasi o amilasi anormali CS.
  4. Storia di ostruzione urinaria o difficoltà di minzione negli ultimi 3 mesi.
• Anamnesi o presenza di qualsiasi neoplasia, ad eccezione di una neoplasia che è stata trattata in modo curativo e per la quale il Partecipante non ha mostrato alcuna evidenza di malattia nei 12 mesi precedenti lo screening. Attuale o anamnesi di carcinoma epatico, sindrome epatorenale, chirurgia dello shunt portacavale o versamento pleurico. Tumori maligni, inclusi leucemia e linfoma, negli ultimi 5 anni. I partecipanti con carcinoma cutaneo localizzato e completamente trattato possono essere ammessi con l'approvazione dello sperimentatore (o designato);
• Pressione arteriosa sistolica confermata (ad esempio, 2 misurazioni consecutive) >150 o 100 o 100 o

• Anamnesi cardiaca clinicamente significativa o presenza di risultati ECG come determinato dallo sperimentatore durante lo screening e il check-in, incluso uno dei seguenti:

  1. Ritmo sinusale anormale (frequenza cardiaca [HR] inferiore a 40 bpm e superiore a 100 bpm)
  2. Fattori di rischio per torsioni di punta (ad esempio, insufficienza cardiaca, cardiomiopatia o storia familiare di sindrome del QT lungo)
  3. Sindrome del nodo del seno, blocco atrioventricolare di secondo o terzo grado, infarto miocardico, congestione polmonare, aritmia cardiaca, prolungamento dell'intervallo QT o anomalie della conduzione.
  4. Intervallo QT corretto per HR utilizzando la formula di Fridericia (QTcF) >450 millisecondi (msec) (partecipanti maschi sani) o >470 msec (partecipanti femmine sane) o >480 msec per partecipanti con compromissione epatica; nel caso in cui un valore QTcF sia al di fuori dell'intervallo di riferimento, verrà confermato da 2 misurazioni ripetute, che verranno quindi utilizzate per calcolare una media dal valore originale e dalle 2 misurazioni ripetute.
  5. Intervallo QRS >110 msec, confermato dalla lettura manuale.
  6. Intervallo PR 220 msec.
  7. Sincopi ripetute o frequenti o episodi vasovagali.
  8. Ipertensione, angina, bradicardia (se valutata come CS dallo sperimentatore) o gravi disturbi circolatori arteriosi periferici.
  9. Storia di disfunzione autonomica.
• Ha una velocità di filtrazione glomerulare stimata
• Somministrazione di un vaccino contro la malattia da coronavirus 2019 negli ultimi 14 giorni prima della somministrazione;
• Ha un test positivo per la sindrome respiratoria acuta grave coronavirus 2; Nota: i test verranno eseguiti secondo le procedure del sito;
• Ha un'infezione attiva che richiede una terapia antimicrobica sistemica in qualsiasi momento durante il periodo di screening;
• È attualmente arruolato o ha partecipato a un altro studio clinico per ricevere qualsiasi prodotto sperimentale o commercializzato o placebo entro 4 settimane (o 5 emivite, a seconda di quale sia il periodo più lungo) o più a lungo come richiesto dalle normative locali prima del check-in;
• Storia di abuso di alcol nei 3 mesi precedenti lo screening e/o consumo di alcol >21 unità a settimana per i maschi e >14 unità per le femmine. Un'unità di alcol equivale a 12 once [oz] (360 ml) di birra, 1 1/2 oz (45 ml) di liquore o 5 once (150 ml) di vino;
• Analisi delle urine, del respiro o del sangue positive per l'alcol o test antidroga delle urine positivo allo screening e/o al check-in;
• Screening positivo per il test della cotinina nelle urine e/o al check-in (i fumatori saranno definiti come qualsiasi partecipante che riferisca un consumo attuale di tabacco e/o che abbia un test positivo per la cotinina nelle urine);
• Anamnesi o sospetto di disturbo da uso di sostanze attive prima del check-in (inclusi, ma non limitati a: cannabinoidi, anfetamine, metanfetamine, 3,4-metilendiossi-N-metilanfetamina [ecstasy], oppiacei, metadone, ossicodone, fenciclidina, cocaina, cotinina, benzodiazepine e barbiturici);
• Ingestione di alimenti o bevande contenenti semi di papavero, arancia di Siviglia o pompelmo entro 7 giorni prima del check-in e non disposto ad astenersi dal consumo di questi alimenti o bevande durante lo studio fino al completamento della visita di follow-up;
• Consumo di alcol, a partire da 48 ore prima del check-in e fino al completamento della visita di follow-up;
• Consumo di prodotti contenenti caffeina o xantina entro 48 ore prima del check-in fino al completamento della visita di follow-up;
• Consumo di verdure della famiglia della senape verde (ad es. cavolo, broccoli, crescione, cavolo cappuccio, cavolo rapa, cavoletti di Bruxelles e senape) o carne alla griglia per 7 giorni prima della somministrazione fino al completamento della visita di controllo;
• Ricezione di emoderivati ​​entro 2 mesi prima del check-in;
• - Il partecipante ha donato (o perso) ≥ 400 ml di globuli rossi entro 2 mesi prima dello screening, plasma entro 2 settimane prima dello screening o piastrine entro 6 settimane prima dello screening; - Il partecipante ha pianificato la donazione di qualsiasi prodotto sanguigno dopo lo screening fino a 3 mesi dopo la visita di follow-up;
• I partecipanti sono tenuti ad astenersi da un intenso esercizio fisico da 7 giorni prima del check-in fino al completamento della visita di follow-up e manterranno il loro normale livello di attività fisica durante questo periodo (ovvero, non inizieranno un nuovo programma di esercizi né parteciperanno ad alcun sforzo fisico insolitamente faticoso);
• Scarso accesso venoso periferico;
• - Partecipanti che, secondo l'opinione dello sperimentatore (o designato), non dovrebbero partecipare a questo studio;
• Antigene di superficie dell'epatite B positivo o test del virus dell'immunodeficienza umana 1 o 2.

Per i partecipanti con funzionalità epatica normale-

• Risultati dei test del fegato (alanina aminotransferasi, aspartato aminotransferasi, fosfatasi alcalina, albumina o bilirubina totale) superiori al limite superiore del tempo di protrombina normale e/o prolungato (i risultati possono essere ripetuti una volta), allo screening e al check-in, a meno che non siano ritenuti non CS approvato dallo sperimentatore (o designato);
• Ha una storia nota o presenza di malattie del fegato;
• Storia significativa o manifestazione clinica di qualsiasi disturbo metabolico, allergico, dermatologico, epatico, renale, ematologico, polmonare, cardiovascolare, gastrointestinale, neurologico o psichiatrico (come determinato dallo sperimentatore);
• Utilizza o intende utilizzare qualsiasi farmaco/prodotto noto per alterare l'assorbimento, il metabolismo o i processi di eliminazione del farmaco, inclusi farmaci/prodotti a rilascio lento, qualsiasi farmaco da banco o integratori a base di erbe o nutrizionali ad eccezione delle vitamine, entro 14 giorni (o 5 emivite, qualunque sia il più lungo) prima del check-in e fino al completamento della visita di follow-up, a meno che non sia ritenuto accettabile dallo sperimentatore (o designato);
• Ha utilizzato qualsiasi farmaco prescritto (esclusa la terapia ormonale sostitutiva, orale, impiantabile, transdermica, iniettabile o contraccettivi intrauterini), comprese le terapie antimicrobiche sistemiche, entro 30 giorni (o 5 emivite, a seconda di quale sia il più lungo) prima della somministrazione o durante lo studio ( cioè, attraverso la visita di follow-up);
• Anticorpo anti-epatite C positivo;
• Storia del diabete mellito.

Per i partecipanti con compromissione epatica-

• - Partecipanti che ricevono inibitori forti e moderati del citocromo P450 (CYP) 3A che non sono stati interrotti per ≥5 giorni o un periodo di tempo equivalente a 5 emivite (qualunque sia il più lungo), o induttori forti e moderati del CYP3A che non sono stati interrotti per ≥ 4 settimane o un periodo di tempo equivalente a 5 emivite (qualunque sia il più lungo), prima della somministrazione del farmaco oggetto dello studio;
• - Partecipanti con encefalopatia di grado 2 o superiore, come definito dalla scala di classificazione nella guida della Food and Drug Administration (FDA) sugli studi farmacocinetici nei partecipanti;
• Il partecipante ha uno shunt sistemico portale;
• Il partecipante dimostra evidenza di sindrome epatorenale;
• - Il partecipante ha richiesto un trattamento per sanguinamento gastrointestinale nei 3 mesi precedenti il ​​check-in (i partecipanti che dimostrano la procedura di bendaggio entro 1 mese prima del check-in possono essere inclusi a discrezione dello sperimentatore [o designato]);
• Il partecipante ha richiesto un nuovo farmaco o una modifica della dose per l'encefalopatia epatica entro 3 mesi prima del check-in, salvo approvazione da parte dello sperimentatore (o designato);
• - Partecipanti che richiedono la paracentesi entro 3 mesi prima del check-in o pianificati durante lo studio;
• Evidenza clinica di ascite da moderata a grave;
• - Qualsiasi evidenza di malattia epatica progressiva (tra lo screening e il check-in) come indicato da transaminasi epatiche, fosfatasi alcalina o gamma-glutamil transferasi o un peggioramento ≥50% della bilirubina sierica o del tempo di protrombina.