Фармакокинетическое исследование митапивата у участников с умеренным нарушением функции печени по сравнению со здоровыми участниками контрольной группы с нормальной функцией печени

Критерии включения:

Для всех участников-

• Возраст: от 18 до 65 лет;
• Мужчины и женщины любой расы;
• Индекс массы тела (ИМТ) от 18,0 до 34,0 кг на квадратный метр (кг/м^2) включительно при массе тела не менее 50 кг;
• Не следует употреблять табачные или никотинсодержащие изделия в течение 3 месяцев до регистрации до завершения контрольного визита;
• Участники мужского пола должны согласиться не сдавать сперму с момента регистрации до истечения 90 дней после завершения последующего визита;
• Женщины детородного возраста согласятся использовать противозачаточные средства;
• Способен понять требования исследования и готов подписать форму информированного согласия до проведения любых процедур, связанных с исследованием, и соблюдать ограничения исследования.

Для участников с нормальной функцией печени-

• В хорошем состоянии, при отсутствии клинически значимых (CS) признаков, определенных исследователем, из истории болезни и хирургического анамнеза, физического осмотра, ЭКГ в 12 отведениях, измерений основных показателей жизнедеятельности и клинических лабораторных оценок (врожденная негемолитическая гипербилирубинемия [например, подозрение на синдрома Жильбера по общему и прямому билирубину] не допускается) при скрининге и регистрации;
• Электролиты сыворотки (натрий, калий, хлорид, бикарбонат, магний и кальций) в пределах нормы или, если они признаны не КС по заключению исследователя в случае незначительных отклонений;
• Подобраны к участникам с умеренной печеночной недостаточностью по полу, возрасту (±10 лет) и ИМТ (±20%).

Для участников с умеренной печеночной недостаточностью-

• Диагноз хронической (≥3 месяцев до скрининга) и стабильной печеночной недостаточности (отсутствие острых эпизодов заболевания или ухудшения функции печени) по оценке исследователя с классификационным баллом C-P от 7 до 9 (умеренная печеночная недостаточность). Признаки заболевания печени должны быть подтверждены анамнезом;
• Наличие в настоящее время или в анамнезе по крайней мере 1 физического признака, соответствующего клиническому диагнозу цирроза печени;

• Помимо печеночной недостаточности с признаками цирроза, участники с печеночной недостаточностью находятся в хорошем состоянии и клинически стабильны на основании:

  • стабильная функция печени определяется как отсутствие недавних [т. е. в течение предшествующих 14 дней] изменений CS в статусе заболевания в соответствии с клинической оценкой исследователя (например, отсутствие ухудшения клинических признаков печеночной недостаточности или отсутствие ухудшения общего билирубина или протромбина более чем 50%).
  • оценка следователя, включая обзор истории болезни и хирургического анамнеза, определенный полный медицинский осмотр, ЭКГ в 12 отведениях, основные показатели жизнедеятельности и клинические лабораторные исследования (клинико-химический анализ [включая тесты функции печени], гематологию, анализ мочи, тесты на коагуляцию, тесты функции щитовидной железы) .
• Отклонения от нормы лабораторных показателей (печеночных и непеченочных) должны быть клинически приемлемы для исследователя (или уполномоченного лица);
• Участники, которым необходимы сопутствующие лекарства, не запрещенные во время этого исследования, должны иметь режим приема лекарств, который исследователь считает стабильным. (например, никаких новых препаратов или существенных изменений в дозировках в течение 2 недель [или 5 периодов полувыведения, в зависимости от того, что дольше] до введения исследуемого препарата в 1-й день; никаких изменений в ходе проведения исследования не ожидается). Сопутствующие лекарства должны быть проверены и одобрены исследователем и медицинским наблюдателем Labcorp (или уполномоченным лицом).
• Анемия, вторичная по отношению к заболеванию печени, допустима, если гемоглобин составляет ≥8 граммов на децилитр (г/дл) и симптомы анемии не являются КС;
• У участников должно быть количество тромбоцитов ≥35 × 10^9/л.

Критерий исключения:

Для всех участников-

• Наличие или история любого расстройства, которое может помешать успешному завершению исследования;
• участница беременна или кормит грудью;
• Значительное острое новое заболевание (например, грипп, гастроэнтерит) в течение 2 недель до дозирования;
• невозможность проглотить лекарство;
• Имеет в анамнезе соответствующие лекарственные и/или пищевые аллергии (например, аллергия на исследуемый препарат или вспомогательные вещества [микрокристаллическая целлюлоза, кроскармеллоза натрия, стеарилфумарат натрия, маннитол, стеарат магния и пленочное покрытие Opadry Blue II [гипромеллоза, диоксид титана, моногидрат лактозы, триацетин и FD&C Blue #2]);

• Хирургический или медицинский анамнез, который, по мнению исследователя, потенциально может повлиять на всасывание, распределение, метаболизм и/или выведение исследуемого препарата. Участники, перенесшие абдоминальную операцию или любую другую серьезную хирургическую процедуру в течение 6 месяцев до скрининга, не должны быть зачислены; Следователь должен руководствоваться доказательствами любого из следующего:

  1. История воспалительного синдрома кишечника, гастрита, язвы, желудочно-кишечного или ректального кровотечения в течение последних 3 месяцев.
  2. История крупных операций на желудочно-кишечном тракте, таких как гастрэктомия, гастроэнтеростомия или резекция кишечника.
  3. Травма поджелудочной железы или панкреатит в анамнезе за последние 6 месяцев; признаки нарушения функции поджелудочной железы/травмы, на которые указывает аномальная липаза или амилаза CS.
  4. Обструкция мочевыводящих путей или трудности с мочеиспусканием в анамнезе за последние 3 месяца.
• История или наличие любого злокачественного новообразования, за исключением злокачественного новообразования, которое было излечено и в отношении которого у Участника не было признаков заболевания в течение 12 месяцев до скрининга. Карцинома печени в настоящее время или в анамнезе, гепаторенальный синдром, портокавальное шунтирование или плевральный выпот. Злокачественные новообразования, включая лейкемию и лимфому, в течение последних 5 лет. Участники с локализованной, полностью вылеченной карциномой кожи могут быть допущены с разрешения исследователя (или уполномоченного лица);
• Подтвержденное (например, 2 последовательных измерения) систолическое артериальное давление >150 или 100 или 100 или

• Клинически значимый сердечный анамнез или наличие изменений ЭКГ, определенных исследователем при скрининге и регистрации, включая любое из следующего:

  1. Аномальный синусовый ритм (частота сердечных сокращений [ЧСС] ниже 40 ударов в минуту и ​​выше 100 ударов в минуту)
  2. Факторы риска пируэтной тахикардии (например, сердечная недостаточность, кардиомиопатия или семейный анамнез синдрома удлиненного интервала QT)
  3. Синдром слабости синусового узла, атриовентрикулярная блокада второй или третьей степени, инфаркт миокарда, застой в легких, сердечная аритмия, удлинение интервала QT или нарушения проводимости.
  4. Интервал QT с поправкой на ЧСС с использованием формулы Фридериции (QTcF) > 450 миллисекунд (мс) (здоровые участники мужского пола) или > 470 мс (здоровые участники женского пола) или > 480 мс для участников с нарушением функции печени; в случае, если значение QTcF находится за пределами референсного диапазона, оно будет подтверждено двумя повторными измерениями, которые затем будут использоваться для расчета среднего значения из исходного значения и двух повторных измерений.
  5. Интервал QRS > 110 мс, подтвержденный ручным повторным чтением.
  6. Интервал PR 220 мс.
  7. Повторяющиеся или частые обмороки или вазовагальные эпизоды.
  8. Артериальная гипертензия, стенокардия, брадикардия (если исследователем оценивается как КС) или тяжелые нарушения периферического артериального кровообращения.
  9. История вегетативной дисфункции.
• Рассчитана скорость клубочковой фильтрации
• Введение вакцины против коронавирусной болезни 2019 года за последние 14 дней до введения дозы;
• Имеет положительный тест на тяжелый острый респираторный синдром коронавирус 2; Примечание. Тестирование будет проводиться в соответствии с процедурами сайта;
• Имеет активную инфекцию, требующую системной антимикробной терапии в любое время в течение периода скрининга;
• В настоящее время зарегистрирован или участвовал в другом клиническом исследовании для получения любого исследуемого или продаваемого продукта или плацебо в течение 4 недель (или 5 периодов полувыведения, в зависимости от того, что дольше) или дольше, как того требует местное законодательство до регистрации;
• Злоупотребление алкоголем в анамнезе в течение 3 месяцев до скрининга и/или потребление алкоголя >21 единицы в неделю для мужчин и >14 единиц для женщин. Одна единица алкоголя равна 12 унциям [унциям] (360 мл) пива, 1 1/2 унции (45 мл) ликера или 5 унциям (150 мл) вина;
• Положительный результат анализа мочи, дыхания или крови на алкоголь или положительный результат анализа мочи на наркотики при скрининге и/или регистрации;
• Положительный результат теста на котинин в моче при скрининге и/или при регистрации (курильщиками будет считаться любой участник, который сообщает о текущем употреблении табака и/или имеет положительный результат теста на котинин в моче);
• История или подозрение на расстройство, связанное с употреблением активных веществ до регистрации (включая, помимо прочего: каннабиноиды, амфетамины, метамфетамины, 3,4-метилендиокси-N-метиламфетамин [экстази], опиаты, метадон, оксикодон, фенциклидин, кокаин, котинин, бензодиазепины и барбитураты);
• Употребление продуктов или напитков, содержащих мак, севильский апельсин или грейпфрут, в течение 7 дней до регистрации и нежелание воздерживаться от употребления этих продуктов или напитков на протяжении всего исследования до завершения последующего визита;
• Употребление алкоголя, начиная с 48 часов до регистрации и продолжая до завершения последующего визита;
• Употребление продуктов, содержащих кофеин или ксантин, в течение 48 часов до регистрации до завершения контрольного визита;
• Потребление овощей из семейства горчичных (например, капуста, брокколи, кресс-салат, листовая капуста, кольраби, брюссельская капуста и зелень горчицы) или жареного мяса в течение 7 дней до введения дозы до завершения последующего визита;
• Получение препаратов крови в течение 2 месяцев до регистрации;
• Участник сдал (или потерял) ≥ 400 мл эритроцитов в течение 2 месяцев до скрининга, плазмы в течение 2 недель до скрининга или тромбоцитов в течение 6 недель до скрининга; Участник запланировал сдачу любых продуктов крови после скрининга в течение 3 месяцев после последующего визита;
• Участники должны воздерживаться от интенсивных физических упражнений за 7 дней до регистрации до завершения контрольного визита и в остальном поддерживать свой нормальный уровень физической активности в течение этого времени (т. е. не будут начинать новую программу упражнений или участвовать в каких-либо чрезмерная физическая нагрузка);
• Плохой периферический венозный доступ;
• Участники, которые, по мнению исследователя (или уполномоченного лица), не должны участвовать в данном исследовании;
• Положительный тест на поверхностный антиген гепатита В или вирус иммунодефицита человека 1 или 2.

Для участников с нормальной функцией печени-

• Результаты анализов печени (аланинаминотрансфераза, аспартатаминотрансфераза, щелочная фосфатаза, альбумин или общий билирубин) выше верхней границы нормы и/или увеличено протромбиновое время (результаты могут быть повторены один раз), при скрининге и регистрации, если не считается, что это не КС утверждается следователем (или его уполномоченным лицом);
• Имеет известную историю или наличие заболевания печени;
• Значительная история или клиническое проявление любого метаболического, аллергического, дерматологического, печеночного, почечного, гематологического, легочного, сердечно-сосудистого, желудочно-кишечного, неврологического или психического расстройства (по определению исследователя);
• Использует или намеревается использовать любые лекарства/продукты, которые, как известно, изменяют всасывание, метаболизм или процессы выведения лекарств, включая лекарства/продукты с медленным высвобождением, любые безрецептурные лекарства или травяные или пищевые добавки, за исключением витаминов, в течение 14 дней. (или 5 периодов полувыведения, в зависимости от того, что дольше) до регистрации и до завершения последующего визита, если исследователь (или уполномоченное лицо) не сочтет это приемлемым;
• Принимал какие-либо рецептурные препараты (за исключением заместительной гормональной терапии, пероральные, имплантируемые, трансдермальные, инъекционные или внутриматочные контрацептивы), включая системную противомикробную терапию, в течение 30 дней (или 5 периодов полувыведения, в зависимости от того, что дольше) до дозирования или во время исследования ( т. е. через последующее посещение);
• Положительные антитела к гепатиту С;
• История сахарного диабета.

Для участников с печеночной недостаточностью-

• Участники, получающие сильные и умеренные ингибиторы цитохрома P450 (CYP) 3A, прием которых не прекращался в течение ≥ 5 дней или временных рамок, эквивалентных 5 периодам полувыведения (в зависимости от того, что больше), или сильные и умеренные индукторы CYP3A, прием которых не прекращался в течение ≥ 4 недели или период времени, эквивалентный 5 периодам полувыведения (в зависимости от того, что больше) перед введением исследуемого препарата;
• Участники с энцефалопатией 2 степени или выше, как определено шкалой оценок в руководстве Управления по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA) по исследованиям фармакокинетики у участников;
• У участника есть портальный системный шунт;
• Участник демонстрирует признаки гепаторенального синдрома;
• Участнику требовалось лечение желудочно-кишечного кровотечения в течение 3 месяцев до регистрации (участники, демонстрирующие процедуру бандажирования в течение 1 месяца до регистрации, могут быть включены по усмотрению исследователя [или назначенного лица]);
• Участнику потребовалось новое лекарство или изменение дозы для лечения печеночной энцефалопатии в течение 3 месяцев до регистрации, если это не одобрено исследователем (или уполномоченным лицом);
• Участники, которым требуется парацентез в течение 3 месяцев до регистрации или запланированный во время исследования;
• Клинические признаки умеренного или тяжелого асцита;
• Любые признаки прогрессирующего заболевания печени (между скринингом и регистрацией), на которые указывают трансаминазы печени, щелочная фосфатаза или гамма-глутамилтрансфераза, или ухудшение сывороточного билирубина или протромбинового времени на ≥50%.