En farmakokinetisk studie av Mitapivat hos deltakere med moderat nedsatt leverfunksjon sammenlignet med matchede sunne kontrolldeltakere med normal leverfunksjon

Inklusjonskriterier:

For alle deltakere-

• Alder: mellom 18 og 65 år;
• Menn og kvinner uansett rase;
• Kroppsmasseindeks (BMI) mellom 18,0 og 34,0 kilogram per kvadratmeter (kg/m^2), inkludert med minst 50 kg kroppsvekt;
• Det skal ikke være bruk av tobakks- eller nikotinholdige produkter innen 3 måneder før innsjekking før oppfølgingsbesøket er fullført;
• Mannlige deltakere må samtykke i å ikke donere sæd fra innsjekking før 90 dager etter fullført oppfølgingsbesøk;
• Kvinner i fertil alder vil godta å bruke prevensjon;
• Er i stand til å forstå kravene til studien og er villig til å signere et informert samtykkeskjema før noen studierelaterte prosedyrer utføres og å overholde studierestriksjonene.

For deltakere med normal leverfunksjon-

• Ved god helse, bestemt av ingen klinisk signifikante (CS) funn, som bestemt av etterforskeren, fra medisinsk og kirurgisk historie, fysisk undersøkelse, 12-avlednings-EKG, målinger av vitale tegn og kliniske laboratorieevalueringer (medfødt ikke-hemolytisk hyperbilirubinemi [f.eks. mistanke) av Gilberts syndrom basert på totalt og direkte bilirubin] er ikke akseptabelt) ved screening og innsjekking;
• Serumelektrolytter (natrium, kalium, klorid, bikarbonat, magnesium og kalsium) innenfor normale grenser eller hvis det anses som ikke CS av etterforskerens vurdering i tilfelle av mindre abnormiteter;
• Matchet med deltakere med moderat nedsatt leverfunksjon i kjønn, alder (±10 år) og BMI (±20%).

For deltakere med moderat nedsatt leverfunksjon-

• Diagnose av kronisk (≥3 måneder før screening) og stabil leverinsuffisiens (ingen akutte episoder med sykdom eller forverring av leverfunksjonen) vurdert av utforskeren med en C-P klassifiseringsscore på 7 til 9 (moderat nedsatt leverfunksjon). Bevis for leversykdom bør bekreftes av medisinsk historie;
• Har nåværende, eller en historie med minst 1 fysisk tegn i samsvar med en klinisk diagnose av levercirrhose;

• Bortsett fra leverinsuffisiens med trekk ved skrumplever, er deltakere med nedsatt leverfunksjon ved god helse og klinisk stabile basert på:

  • stabil leverfunksjon er definert som ingen nylig [dvs. innen de foregående 14 dagene] CS-endring i sykdomsstatus i henhold til etterforskerens kliniske vurdering (f.eks. ingen forverring av kliniske tegn på nedsatt leverfunksjon, eller ingen forverring av totalt bilirubin eller protrombin med mer enn 50 %).
  • etterforskerens vurdering inkludert sykehistorie og gjennomgang av kirurgisk historie, en definert fullstendig fysisk undersøkelse, 12-avlednings-EKG, vitale tegn og kliniske laboratorieevalueringer (klinisk kjemi [inkludert leverfunksjonstester], hematologi, urinanalyse, koagulasjonstester, skjoldbruskfunksjonstester) .
• Unormale laboratorieverdier (lever og ikke-hepatisk) må være klinisk akseptable av etterforskeren (eller utpekt);
• Deltakere som trenger samtidige medisiner som ikke er forbudt i løpet av denne studien, må ha et medisinregime som etterforskeren anser som stabilt. (f.eks. ingen nye medikamenter eller vesentlige endringer i dosering(er) innen 2 uker [eller 5 halveringstider, avhengig av hva som er lengst] før studiemedikamentadministrasjonen på dag 1; ingen endringer forventes under studiegjennomføringen). Samtidig medisinering må gjennomgås og godkjennes av etterforskeren og Labcorps medisinske monitor (eller utpekt).
• Anemi sekundært til leversykdom vil være akseptabelt hvis hemoglobin er ≥8 gram per desiliter (g/dL) og anemisymptomer ikke er CS;
• Deltakerne må ha et blodplateantall ≥35 × 10^9/L.

Ekskluderingskriterier:

For alle deltakere-

• Tilstedeværelse eller historie av enhver lidelse som kan forhindre vellykket gjennomføring av studien;
• Deltakeren er gravid eller ammer;
• Betydelig akutt, nyoppstått sykdom (f.eks. influensa, gastroenteritt) innen 2 uker før dosering;
• manglende evne til å svelge medisiner;
• Har en historie med relevante legemiddel- og/eller matallergier (dvs. allergi mot studiemedisin eller hjelpestoffer [mikrokrystallinsk cellulose, kroskarmellosenatrium, natriumstearylfumarat, mannitol, magnesiumstearat og Opadry Blue II-filmbelegget [hypromellose, titandioksyd, laktosemonohydrat, triacetin og FD&C Blue #2]);

• Kirurgisk eller medisinsk historie som, etter utforskerens mening, potensielt kan forstyrre studiemedisinens absorpsjon, distribusjon, metabolisme og/eller utskillelse. Deltakere som har gjennomgått abdominal kirurgi eller andre større kirurgiske prosedyrer innen 6 måneder før screening, må ikke registreres; Etterforskeren bør veiledes av bevis på ett av følgende:

  1. Anamnese med inflammatorisk tarmsyndrom, gastritt, magesår, gastrointestinal eller rektal blødning i løpet av de siste 3 månedene.
  2. Anamnese med større gastrointestinale operasjoner som gastrektomi, gastroenterostomi eller tarmreseksjon.
  3. Historie med bukspyttkjertelskade eller pankreatitt de siste 6 månedene; indikasjoner på nedsatt bukspyttkjertelfunksjon/skade som indikert av CS unormal lipase eller amylase.
  4. Anamnese med urinobstruksjon eller problemer med å tømme de siste 3 månedene.
• Anamnese eller tilstedeværelse av en malignitet, med unntak av en malignitet som har blitt behandlet kurativt og som deltakeren ikke har vist tegn på sykdom for innen 12 måneder før screening. Nåværende eller historie med leverkarsinom, hepatorenalt syndrom, portacaval shuntkirurgi eller pleural effusjon. Malignitet, inkludert leukemi og lymfom, i løpet av de siste 5 årene. Deltakere med lokalisert, fullstendig behandlet karsinom i huden kan tillates med godkjenning fra etterforsker (eller utpekt);
• Bekreftet (f.eks. 2 påfølgende målinger) systolisk blodtrykk >150 eller 100 eller 100 eller

• Klinisk signifikant hjertehistorie eller tilstedeværelse av EKG-funn som bestemt av etterforskeren ved screening og innsjekking, inkludert noe av følgende:

  1. Unormal sinusrytme (hjertefrekvens [HR] lavere enn 40 bpm og høyere enn 100 bpm)
  2. Risikofaktorer for torsades de pointes (f.eks. hjertesvikt, kardiomyopati eller familiehistorie med langt QT-syndrom)
  3. Syk sinus-syndrom, andre- eller tredjegrads atrioventrikulær blokk myokardinfarkt, lungestopp, hjertearytmi, forlenget QT-intervall eller ledningsavvik.
  4. QT-intervall korrigert for HR ved hjelp av Fridericias formel (QTcF) >450 millisekunder (ms) (friske mannlige deltakere) eller >470 msek (friske kvinnelige deltakere) eller >480 msek for deltakere med nedsatt leverfunksjon; i tilfelle en QTcF-verdi er utenfor referanseområdet, vil den bekreftes av 2 gjentatte målinger, som deretter vil bli brukt til å beregne et gjennomsnitt fra den opprinnelige verdien og de 2 gjentatte målingene.
  5. QRS-intervall >110 msek, bekreftet av manuell overlesing.
  6. PR-intervall 220 msek.
  7. Gjentatte eller hyppige synkope- eller vasovagale episoder.
  8. Hypertensjon, angina, bradykardi (hvis vurdert som CS av etterforskeren), eller alvorlige perifere arterielle sirkulasjonsforstyrrelser.
  9. Historie om autonom dysfunksjon.
• Har estimert glomerulær filtrasjonshastighet
• Administrering av en vaksine mot koronavirussykdom 2019 de siste 14 dagene før dosering;
• Har en positiv test for alvorlig akutt respiratorisk syndrom coronavirus 2; Merk: Testing vil bli utført i henhold til stedets prosedyrer;
• Har en aktiv infeksjon som krever systemisk antimikrobiell behandling når som helst i løpet av screeningsperioden;
• Er for øyeblikket registrert i eller har deltatt i en annen klinisk studie for å motta ethvert undersøkelses- eller markedsført produkt eller placebo innen 4 uker (eller 5 halveringstider, avhengig av hva som er lengst) eller lenger som kreves av lokale forskrifter før innsjekking;
• Historie om alkoholmisbruk innen 3 måneder før screening og/eller alkoholforbruk på >21 enheter per uke for menn og >14 enheter for kvinner. En enhet alkohol tilsvarer 360 ml øl, 45 ml brennevin eller 150 ml vin;
• Positiv urin-, pust- eller blodprøve for alkohol eller positiv urinmedisin ved screening og/eller innsjekking;
• Positiv urin-kotinintest-screening og/eller ved innsjekking (røykere vil bli definert som enhver deltaker som rapporterer gjeldende tobakksbruk og/eller som har en positiv urin-kotinin-test);
• Anamnese eller mistanke om bruk av aktive stoffer før innsjekking (inkludert, men ikke begrenset til: cannabinoider, amfetamin, metamfetamin, 3,4-metylendioksy-N-metylamfetamin [ecstasy], opiater, metadon, oksykodon, fencyklidin, kokain, kotinin, benzodiazepiner og barbiturater);
• Svelging av mat eller drikke som inneholder valmuefrø, Sevilla-appelsin eller grapefrukt innen 7 dager før innsjekking og ikke villig til å avstå fra inntak av disse matvarene eller drikkene gjennom hele studien før oppfølgingsbesøket er fullført;
• Alkoholforbruk, starter 48 timer før innsjekking og fortsetter til fullført oppfølgingsbesøk;
• Inntak av koffein- eller xantinholdige produkter innen 48 timer før innsjekking til fullført oppfølgingsbesøk;
• Inntak av grønnsaker fra sennepsgrønnfamilien (f.eks. grønnkål, brokkoli, brønnkarse, grønnkål, kålrabi, rosenkål og sennepsgrønnsaker), eller grillet kjøtt i 7 dager før dosering inntil oppfølgingsbesøket er fullført;
• Mottak av blodprodukter innen 2 måneder før innsjekking;
• Deltakeren har donert (eller mistet) ≥ 400 mL røde blodlegemer innen 2 måneder før screening, plasma innen 2 uker før screening, eller blodplater innen 6 uker før screening; Deltaker har planlagt donasjon av eventuelle blodprodukter etter screening inntil 3 måneder etter oppfølgingsbesøket;
• Deltakerne er pålagt å avstå fra anstrengende trening fra 7 dager før innsjekking til fullført oppfølgingsbesøk og vil ellers opprettholde sitt normale nivå av fysisk aktivitet i løpet av denne tiden (dvs. vil ikke starte et nytt treningsprogram eller delta i noen uvanlig anstrengende fysisk anstrengelse);
• Dårlig perifer venøs tilgang;
• Deltakere som, etter etterforskerens (eller den utpekte), ikke bør delta i denne studien;
• Positivt hepatitt B overflateantigen eller humant immunsviktvirus 1 eller 2 test.

For deltakere med normal leverfunksjon-

• Leverprøveresultater (alaninaminotransferase, aspartataminotransferase, alkalisk fosfatase, albumin eller total bilirubin) over den øvre grensen for normal og/eller forlenget protrombintid (resultatene kan gjentas én gang), ved screening og innsjekking, med mindre det anses som ikke CS godkjent av etterforskeren (eller utpekt);
• Har en kjent historie eller tilstedeværelse av leversykdom;
• Betydelig historie eller klinisk manifestasjon av enhver metabolsk, allergisk, dermatologisk, hepatisk, nyre, hematologisk, pulmonal, kardiovaskulær, gastrointestinal, nevrologisk eller psykiatrisk lidelse (som bestemt av etterforskeren);
• Bruker eller har til hensikt å bruke medisiner/produkter som er kjent for å endre legemiddelabsorpsjon, metabolisme eller eliminasjonsprosesser, inkludert saktefrigitte medisiner/produkter, reseptfrie medisiner eller urte- eller kosttilskudd med unntak av vitaminer, innen 14 dager (eller 5 halveringstider, avhengig av hva som er lengst) før innsjekking og frem til fullføring av oppfølgingsbesøket, med mindre det anses akseptabelt av etterforskeren (eller utpekt);
• Har brukt reseptbelagte medisiner (unntatt hormonerstatningsterapi, orale, implanterbare, transdermale, injiserbare eller intrauterine prevensjonsmidler), inkludert systemiske antimikrobielle terapier, innen 30 dager (eller 5 halveringstider, avhengig av hva som er lengst) før dosering eller under studien ( dvs. gjennom oppfølgingsbesøket);
• Positivt hepatitt C-antistoff;
• Historie om diabetes mellitus.

For deltakere med nedsatt leverfunksjon-

• Deltakere som får sterke og moderate cytokrom P450 (CYP) 3A-hemmere som ikke har blitt stoppet på ≥5 dager eller en tidsramme tilsvarende 5 halveringstider (avhengig av hva som er lengst), eller sterke og moderate CYP3A-induktorer som ikke har blitt stoppet i ≥ 4 uker eller en tidsramme tilsvarende 5 halveringstider (den som er lengst), før administrering av studiemedikamentet;
• Deltakere med grad 2 eller høyere encefalopati, som definert av karakterskalaen i Food and Drug Administration (FDA) veiledning om PK-studier hos deltakere;
• Deltaker har en portal systemisk shunt;
• Deltaker viser bevis på hepatorenalt syndrom;
• Deltakeren har krevd behandling for gastrointestinal blødning innen 3 måneder før innsjekking (deltakere som demonstrerer båndprosedyre innen 1 måned før innsjekking kan inkluderes etter etterforskerens [eller utpekte] skjønn);
• Deltakeren har krevd ny medisin eller doseendring for hepatisk encefalopati innen 3 måneder før innsjekking, med mindre det er godkjent av etterforskeren (eller utpekt);
• Deltakere som trenger paracentese innen 3 måneder før innsjekking eller planlagt under studien;
• Klinisk bevis på moderat til alvorlig ascites;
• Eventuelle tegn på progressiv leversykdom (mellom screening og innsjekking) som indikert av levertransaminaser, alkalisk fosfatase eller gamma-glutamyltransferase, eller en ≥50 % forverring av serumbilirubin- eller protrombintid.