Een farmacokinetische studie van Mitapivat bij deelnemers met matige leverfunctiestoornis in vergelijking met gematchte gezonde controledeelnemers met een normale leverfunctie

Inclusiecriteria:

Voor alle deelnemers-

• Leeftijd: tussen 18 en 65 jaar;
• Mannen en vrouwen van elk ras;
• Body mass index (BMI) tussen 18,0 en 34,0 kilogram per vierkante meter (kg/m^2), inclusief bij minimaal 50 kg lichaamsgewicht;
• Er mag geen gebruik worden gemaakt van tabaks- of nicotinehoudende producten binnen 3 maanden voorafgaand aan het inchecken totdat het vervolgbezoek is voltooid;
• Mannelijke deelnemers moeten ermee instemmen geen sperma te doneren vanaf het inchecken tot 90 dagen na voltooiing van het vervolgbezoek;
• Vrouwen die zwanger kunnen worden, stemmen ermee in anticonceptie te gebruiken;
• In staat om de vereisten van de studie te begrijpen en bereid om een ​​geïnformeerd toestemmingsformulier te ondertekenen voordat er studiegerelateerde procedures worden uitgevoerd en zich te houden aan de studiebeperkingen.

Voor deelnemers met een normale leverfunctie-

• In goede gezondheid, bepaald door geen klinisch significante (CS) bevindingen, zoals bepaald door de onderzoeker, uit medische en chirurgische geschiedenis, lichamelijk onderzoek, 12-afleidingen ECG, metingen van vitale functies en klinische laboratoriumevaluaties (congenitale niet-hemolytische hyperbilirubinemie [bijv. van het syndroom van Gilbert op basis van totaal en direct bilirubine] is niet acceptabel) bij screening en check-in;
• Serumelektrolyten (natrium, kalium, chloride, bicarbonaat, magnesium en calcium) binnen normale grenzen of indien volgens het oordeel van de onderzoeker niet CS in het geval van kleine afwijkingen;
• Komt overeen met deelnemers met matige leverfunctiestoornis wat betreft geslacht, leeftijd (±10 jaar) en BMI (±20%).

Voor deelnemers met matige leverfunctiestoornis-

• Diagnose van chronische (≥3 maanden voorafgaand aan de screening) en stabiele leverinsufficiëntie (geen acute episoden van ziekte of verslechtering van de leverfunctie) zoals beoordeeld door de onderzoeker met een CP-classificatiescore van 7 tot 9 (matige leverfunctiestoornis). Bewijs van leverziekte moet worden bevestigd door medische geschiedenis;
• Huidig ​​of een voorgeschiedenis van ten minste 1 fysiek teken hebben dat consistent is met een klinische diagnose van levercirrose;

• Afgezien van leverinsufficiëntie met kenmerken van cirrose, zijn deelnemers met een leverfunctiestoornis in goede gezondheid en klinisch stabiel op basis van:

  • stabiele leverfunctie wordt gedefinieerd als geen recente [d.w.z. binnen de voorgaande 14 dagen] CS verandering in ziektestatus volgens het klinische oordeel van de onderzoeker (bijv. geen verslechtering van klinische tekenen van leverfunctiestoornis, of geen verslechtering van totaal bilirubine of protrombine met dan 50%).
  • de beoordeling van de onderzoeker, inclusief medische voorgeschiedenis en beoordeling van de chirurgische geschiedenis, een gedefinieerd volledig lichamelijk onderzoek, 12-afleidingen ECG, vitale functies en klinische laboratoriumevaluaties (klinische chemie [inclusief leverfunctietesten], hematologie, urineonderzoek, stollingstesten, schildklierfunctietesten) .
• Abnormale laboratoriumwaarden (hepatisch en niet-hepatisch) moeten klinisch aanvaardbaar zijn door de onderzoeker (of aangewezen persoon);
• Deelnemers die gelijktijdig medicatie nodig hebben die tijdens dit onderzoek niet verboden is, moeten een medicatieregime hebben dat door de onderzoeker als stabiel wordt beschouwd. (bijv. geen nieuwe medicijnen of significante veranderingen in de dosering(en) binnen 2 weken [of 5 halfwaardetijden, afhankelijk van welke langer is] voorafgaand aan de toediening van het onderzoeksgeneesmiddel op dag 1; geen veranderingen verwacht tijdens de uitvoering van het onderzoek). Gelijktijdige medicatie moet worden beoordeeld en goedgekeurd door de onderzoeker en de medische monitor van Labcorp (of aangewezen persoon).
• Bloedarmoede secundair aan leverziekte is acceptabel als hemoglobine ≥8 gram per deciliter (g/dL) is en bloedarmoedesymptomen geen CS zijn;
• Deelnemers moeten een aantal bloedplaatjes hebben ≥35 × 10^9/L.

Uitsluitingscriteria:

Voor alle deelnemers-

• Aanwezigheid of voorgeschiedenis van een aandoening die de succesvolle afronding van het onderzoek kan verhinderen;
• Deelnemer is zwanger of geeft borstvoeding;
• Significante acute, nieuwe ziekte (bijv. griep, gastro-enteritis) binnen 2 weken voorafgaand aan de dosering;
• Onvermogen om medicatie door te slikken;
• Heeft een voorgeschiedenis van relevante geneesmiddel- en/of voedselallergieën (d.w.z. allergie voor het onderzoeksgeneesmiddel of hulpstoffen [microkristallijne cellulose, croscarmellosenatrium, natriumstearylfumaraat, mannitol, magnesiumstearaat en de Opadry Blue II-filmomhulling [hypromellose, titaandioxide, lactosemonohydraat, triacetine en FD&C Blue #2]);

• Chirurgische of medische voorgeschiedenis die, naar de mening van de onderzoeker, mogelijk de absorptie, distributie, metabolisme en/of uitscheiding van het onderzoeksgeneesmiddel kan verstoren. Deelnemers die binnen 6 maanden voorafgaand aan de screening een buikoperatie of een andere grote chirurgische ingreep hebben ondergaan, mogen niet worden ingeschreven; De onderzoeker moet zich laten leiden door bewijs van een van de volgende zaken:

  1. Geschiedenis van inflammatoir darmsyndroom, gastritis, zweren, gastro-intestinale of rectale bloedingen in de afgelopen 3 maanden.
  2. Geschiedenis van grote gastro-intestinale operaties zoals gastrectomie, gastro-enterostomie of darmresectie.
  3. Geschiedenis van pancreasletsel of pancreatitis in de afgelopen 6 maanden; indicaties van een gestoorde pancreasfunctie/verwonding zoals aangegeven door CS abnormaal lipase of amylase.
  4. Geschiedenis van urinewegobstructie of moeite met plassen in de afgelopen 3 maanden.
• Voorgeschiedenis of aanwezigheid van een maligniteit, met uitzondering van een maligniteit die curatief is behandeld en waarvoor de Deelnemer binnen 12 maanden voorafgaand aan de screening geen tekenen van ziekte heeft vertoond. Huidige of voorgeschiedenis van levercarcinoom, hepatorenaal syndroom, portacavale shuntoperatie of pleurale effusie. Maligniteit, waaronder leukemie en lymfoom, in de afgelopen 5 jaar. Deelnemers met gelokaliseerd, volledig behandeld huidcarcinoom kunnen worden toegelaten met goedkeuring van de onderzoeker (of aangewezen persoon);
• Bevestigd (bijv. 2 opeenvolgende metingen) systolische bloeddruk >150 of 100 of 100 of

• Klinisch significante cardiale voorgeschiedenis of aanwezigheid van ECG-bevindingen zoals bepaald door de onderzoeker bij de screening en check-in, inclusief een van de volgende:

  1. Abnormaal sinusritme (hartslag [HR] lager dan 40 slagen per minuut en hoger dan 100 slagen per minuut)
  2. Risicofactoren voor torsades de pointes (bijv. hartfalen, cardiomyopathie of familiegeschiedenis van lang QT-syndroom)
  3. Sick-sinussyndroom, tweede- of derdegraads atrioventriculair blok-myocardinfarct, longcongestie, hartritmestoornissen, verlengd QT-interval of geleidingsafwijkingen.
  4. QT-interval gecorrigeerd voor HR met behulp van Fridericia's formule (QTcF) >450 milliseconden (msec) (gezonde mannelijke deelnemers) of >470 msec (gezonde vrouwelijke deelnemers) of >480 msec voor deelnemers met een leverfunctiestoornis; in het geval dat een QTcF-waarde buiten het referentiebereik ligt, wordt dit bevestigd door 2 herhaalde metingen, die vervolgens worden gebruikt om een ​​gemiddelde te berekenen van de oorspronkelijke waarde en de 2 herhaalde metingen.
  5. QRS-interval >110 msec, bevestigd door handmatige overlezing.
  6. PR-interval 220 msec.
  7. Herhaalde of frequente syncope of vasovagale episodes.
  8. Hypertensie, angina pectoris, bradycardie (indien beoordeeld als CS door de onderzoeker) of ernstige perifere arteriële circulatiestoornissen.
  9. Geschiedenis van autonome disfunctie.
• Heeft geschatte glomerulaire filtratiesnelheid
• Toediening van een vaccin tegen de ziekte van coronavirus 2019 in de afgelopen 14 dagen voorafgaand aan de dosering;
• Heeft een positieve test op ernstig acuut respiratoir syndroom coronavirus 2; Opmerking: Testen zullen worden uitgevoerd volgens de procedures ter plaatse;
• Heeft op enig moment tijdens de screeningperiode een actieve infectie die systemische antimicrobiële therapie vereist;
• Is momenteel ingeschreven in of heeft deelgenomen aan een andere klinische studie om een ​​onderzoeks- of op de markt gebracht product of placebo te ontvangen binnen 4 weken (of 5 halfwaardetijden, afhankelijk van wat langer is) of langer zoals vereist door lokale regelgeving voorafgaand aan het inchecken;
• Geschiedenis van alcoholmisbruik binnen 3 maanden voorafgaand aan de screening en/of alcoholconsumptie van >21 eenheden per week voor mannen en >14 eenheden voor vrouwen. Eén eenheid alcohol is gelijk aan 360 ml bier, 45 ml sterke drank of 150 ml wijn;
• Positieve urine-, adem- of bloedtest voor alcohol of positieve urine-drugsscreening bij screening en/of check-in;
• Positieve urine-cotininetestscreening en/of bij het inchecken (rokers worden gedefinieerd als elke deelnemer die actueel tabaksgebruik meldt en/of die een positieve urine-cotininetest heeft);
• Voorgeschiedenis of vermoeden van een stoornis in het gebruik van werkzame stoffen voorafgaand aan het inchecken (inclusief, maar niet beperkt tot: cannabinoïden, amfetaminen, methamfetaminen, 3,4-methyleendioxy-N-methylamfetamine [ecstasy], opiaten, methadon, oxycodon, fencyclidine, cocaïne, cotinine, benzodiazepinen en barbituraten);
• Inname van maanzaad-, Sevilla-sinaasappel- of grapefruitbevattende voedingsmiddelen of dranken binnen 7 dagen voorafgaand aan het inchecken en niet bereid zijn af te zien van de consumptie van deze voedingsmiddelen of dranken tijdens het onderzoek tot voltooiing van het vervolgbezoek;
• Alcoholgebruik, startend 48 uur voor check-in en doorlopend tot afronding van het vervolgbezoek;
• Consumptie van cafeïne- of xanthine-bevattende producten binnen 48 uur voor check-in tot afronding van het vervolgbezoek;
• Consumptie van groenten uit de mosterdgroene familie (bijv. boerenkool, broccoli, waterkers, boerenkool, koolrabi, spruitjes en mosterdgroenten), of gegrild vlees gedurende 7 dagen voorafgaand aan de dosering tot voltooiing van het vervolgbezoek;
• Ontvangst bloedproducten binnen 2 maanden voor check-in;
• Deelnemer heeft ≥ 400 ml rode bloedcellen gedoneerd (of verloren) binnen 2 maanden voorafgaand aan de screening, plasma binnen 2 weken voorafgaand aan de screening of bloedplaatjes binnen 6 weken voorafgaand aan de screening; Deelnemer heeft geplande donatie van eventuele bloedproducten na screening tot 3 maanden na het vervolgbezoek;
• Deelnemers zijn verplicht zich te onthouden van zware inspanning vanaf 7 dagen voor het inchecken tot het einde van het vervolgbezoek en zullen verder gedurende deze tijd hun normale niveau van fysieke activiteit behouden (d.w.z. zullen niet aan een nieuw oefenprogramma beginnen of deelnemen aan enige ongewoon zware lichamelijke inspanning);
• Slechte perifere veneuze toegang;
• Deelnemers die naar de mening van de onderzoeker (of aangewezen persoon) niet aan dit onderzoek mogen deelnemen;
• Positieve hepatitis B-oppervlakteantigeen- of humaan immunodeficiëntievirus 1- of 2-test.

Voor deelnemers met een normale leverfunctie-

• Levertestresultaten (alanineaminotransferase, aspartaataminotransferase, alkalische fosfatase, albumine of totaal bilirubine) boven de bovengrens van de normale en/of verlengde protrombinetijd (resultaten kunnen eenmaal worden herhaald), bij screening en check-in, tenzij beschouwd als geen CS goedgekeurd door de onderzoeker (of aangewezen persoon);
• Heeft een bekende voorgeschiedenis of aanwezigheid van leverziekte;
• Significante geschiedenis of klinische manifestatie van een metabole, allergische, dermatologische, lever-, nier-, hematologische, pulmonale, cardiovasculaire, gastro-intestinale, neurologische of psychiatrische aandoening (zoals bepaald door de onderzoeker);
• Gebruikt of is van plan om binnen 14 dagen medicijnen/producten te gebruiken waarvan bekend is dat ze de absorptie, het metabolisme of de eliminatieprocessen van geneesmiddelen veranderen, inclusief medicijnen/producten met vertraagde afgifte, vrij verkrijgbare medicijnen of kruiden- of voedingssupplementen met uitzondering van vitamines (of 5 halfwaardetijden, afhankelijk van welke langer is) voorafgaand aan het inchecken en tot voltooiing van het vervolgbezoek, tenzij dit door de onderzoeker (of aangewezen persoon) aanvaardbaar wordt geacht;
• Medicijnen op recept heeft gebruikt (met uitzondering van hormoonvervangingstherapie, orale, implanteerbare, transdermale, injecteerbare of intra-uteriene anticonceptiva), inclusief systemische antimicrobiële therapieën, binnen 30 dagen (of 5 halfwaardetijden, afhankelijk van welke langer is) vóór toediening of tijdens het onderzoek ( dwz via het vervolgbezoek);
• Positief hepatitis C-antilichaam;
• Geschiedenis van diabetes mellitus.

Voor deelnemers met een leverfunctiestoornis-

• Deelnemers die sterke en matige cytochroom P450 (CYP) 3A-remmers krijgen die niet zijn gestopt gedurende ≥ 5 dagen of een tijdsbestek gelijk aan 5 halfwaardetijden (afhankelijk van welke langer is), of sterke en matige CYP3A-inductoren die niet zijn gestopt gedurende ≥ 4 weken of een tijdsbestek gelijk aan 5 halfwaardetijden (afhankelijk van welke langer is), vóór toediening van het onderzoeksgeneesmiddel;
• Deelnemers met graad 2 of hogere encefalopathie, zoals gedefinieerd door de beoordelingsschaal in de richtlijnen van de Food and Drug Administration (FDA) voor PK-onderzoeken bij deelnemers;
• Deelnemer heeft een portale systemische shunt;
• Deelnemer vertoont bewijs van hepatorenaal syndroom;
• Deelnemer heeft binnen 3 maanden voorafgaand aan het inchecken behandeling nodig gehad voor gastro-intestinale bloedingen (Deelnemers die binnen 1 maand voorafgaand aan het inchecken een bandingprocedure demonstreren, kunnen worden opgenomen naar goeddunken van de onderzoeker [of aangewezen persoon]);
• Deelnemer heeft binnen 3 maanden voorafgaand aan het inchecken nieuwe medicatie of een wijziging van de dosis voor hepatische encefalopathie nodig gehad, tenzij goedgekeurd door de onderzoeker (of aangewezen persoon);
• Deelnemers die paracentese nodig hebben binnen 3 maanden voorafgaand aan het inchecken of gepland tijdens het onderzoek;
• Klinisch bewijs van matige tot ernstige ascites;
• Elk bewijs van progressieve leverziekte (tussen screening en check-in) zoals aangegeven door levertransaminasen, alkalische fosfatase of gamma-glutamyltransferase, of een verslechtering van ≥50% van de serumbilirubine- of protrombinetijd.