En farmakokinetisk studie av Mitapivat hos deltagare med måttligt nedsatt leverfunktion jämfört med matchade friska kontrolldeltagare med normal leverfunktion

Inklusionskriterier:

För alla deltagare-

• Ålder: mellan 18 och 65 år;
• Män och kvinnor oavsett ras;
• Body mass index (BMI) mellan 18,0 och 34,0 kg per kvadratmeter (kg/m^2), inklusive minst 50 kg kroppsvikt;
• Det bör inte förekomma användning av tobaks- eller nikotinhaltiga produkter inom 3 månader före incheckning tills uppföljningsbesöket avslutats;
• Manliga deltagare måste gå med på att inte donera spermier från incheckningen förrän 90 dagar efter avslutat uppföljningsbesök;
• Kvinnor i fertil ålder kommer att gå med på att använda preventivmedel;
• Kunna förstå studiens krav och villig att underteckna ett informerat samtycke innan några studierelaterade procedurer genomförs och att följa studierestriktionerna.

För deltagare med normal leverfunktion-

• Vid god hälsa, fastställt av inga kliniskt signifikanta (CS) fynd, som fastställts av utredaren, från medicinsk och kirurgisk historia, fysisk undersökning, 12-avlednings-EKG, mätningar av vitala tecken och kliniska laboratorieutvärderingar (medfödd icke-hemolytisk hyperbilirubinemi [t.ex. misstanke) av Gilberts syndrom baserat på totalt och direkt bilirubin] är inte acceptabelt) vid screening och incheckning;
• Serumelektrolyter (natrium, kalium, klorid, bikarbonat, magnesium och kalcium) inom normala gränser eller om det inte anses vara CS av utredarens bedömning i fallet med mindre avvikelser;
• Matchat till deltagare med måttligt nedsatt leverfunktion i kön, ålder (±10 år) och BMI (±20%).

För deltagare med måttligt nedsatt leverfunktion-

• Diagnos av kronisk (≥3 månader före screening) och stabil leverinsufficiens (inga akuta episoder av sjukdom eller försämring av leverfunktionen) bedömd av utredaren med en C-P-klassificeringspoäng på 7 till 9 (måttligt nedsatt leverfunktion). Bevis på leversjukdom bör bekräftas av medicinsk historia;
• Har aktuellt eller en historia av minst 1 fysiskt tecken som överensstämmer med en klinisk diagnos av levercirrhos;

• Förutom leverinsufficiens med drag av cirros är deltagare med nedsatt leverfunktion vid god hälsa och kliniskt stabila baserat på:

  • stabil leverfunktion definieras som ingen nyligen [d.v.s. under de föregående 14 dagarna] CS-förändring i sjukdomsstatus enligt utredarens kliniska bedömning (t.ex. ingen försämring av kliniska tecken på nedsatt leverfunktion eller ingen försämring av totalt bilirubin eller protrombin med mer än 50 %).
  • utredarens bedömning inklusive medicinsk historia och genomgång av kirurgisk historia, en definierad fullständig fysisk undersökning, 12-avlednings-EKG, vitala tecken och kliniska laboratorieutvärderingar (klinisk kemi [inklusive leverfunktionstester], hematologi, urinanalys, koagulationstester, sköldkörtelfunktionstester) .
• Onormala laboratorievärden (lever och icke-hepatiska) måste vara kliniskt acceptabla av utredaren (eller utsedda);
• Deltagare som behöver samtidig medicinering som inte är förbjuden under denna studie måste ha en medicinering som anses vara stabil av utredaren. (t.ex. inga nya läkemedel eller betydande förändringar av dos(er) inom 2 veckor [eller 5 halveringstider, beroende på vilken som är längre] före administrering av studieläkemedlet på dag 1; inga förändringar förväntas under studiens genomförande). Samtidig medicinering måste granskas och godkännas av utredaren och Labcorps medicinska monitor (eller utsedd).
• Anemi sekundär till leversjukdom kommer att vara acceptabel om hemoglobin är ≥8 gram per deciliter (g/dL) och anemisymtom inte är CS;
• Deltagare måste ha ett trombocytantal ≥35 × 10^9/L.

Exklusions kriterier:

För alla deltagare-

• Närvaro eller historia av någon störning som kan förhindra ett framgångsrikt slutförande av studien;
• Deltagaren är gravid eller ammar;
• Betydande akut, nystartad sjukdom (t.ex. influensa, gastroenterit) inom 2 veckor före dosering;
• Oförmåga att svälja medicin;
• Har en historia av relevanta läkemedels- och/eller födoämnesallergier (d.v.s. allergi mot studieläkemedel eller hjälpämnen [mikrokristallin cellulosa, kroskarmellosnatrium, natriumstearylfumarat, mannitol, magnesiumstearat och Opadry Blue II-filmbeläggningen [hypromellos, titandioxid, laktosmonohydrat, triacetin och FD&C Blue #2]);

• Kirurgisk eller medicinsk historia som, enligt utredarens åsikt, potentiellt kan störa studieläkemedlets absorption, distribution, metabolism och/eller utsöndring. Deltagare som har genomgått bukkirurgi eller något annat större kirurgiskt ingrepp inom 6 månader före screening får inte registreras; Utredaren bör vägledas av bevis på något av följande:

  1. Historik med inflammatoriskt tarmsyndrom, gastrit, sår, gastrointestinala eller rektala blödningar under de senaste 3 månaderna.
  2. Historik av större gastrointestinala operationer såsom gastrektomi, gastroenterostomi eller tarmresektion.
  3. Historik av pankreasskada eller pankreatit under de senaste 6 månaderna; indikationer på nedsatt bukspottkörtelfunktion/skada som indikeras av CS onormalt lipas eller amylas.
  4. Historik med urinvägsobstruktion eller svårighet att tömma under de senaste 3 månaderna.
• Historik eller förekomst av någon malignitet, med undantag för en malignitet som har behandlats botande och för vilken deltagaren inte har visat några tecken på sjukdom inom 12 månader före screening. Nuvarande eller historia av leverkarcinom, hepatorenalt syndrom, portakaval shuntoperation eller pleurautgjutning. Malignitet, inklusive leukemi och lymfom, under de senaste 5 åren. Deltagare med lokaliserat, fullständigt behandlat hudkarcinom kan tillåtas med utredarens (eller utsedda) godkännande;
• Bekräftat (t.ex. 2 på varandra följande mätningar) systoliskt blodtryck >150 eller 100 eller 100 eller

• Kliniskt signifikant hjärthistoria eller närvaro av EKG-fynd som fastställts av utredaren vid screening och incheckning, inklusive något av följande:

  1. Onormal sinusrytm (hjärtfrekvens [HR] lägre än 40 slag per minut och högre än 100 slag per minut)
  2. Riskfaktorer för torsades de pointes (t.ex. hjärtsvikt, kardiomyopati eller familjehistoria med långt QT-syndrom)
  3. Sick sinus syndrome, andra eller tredje gradens atrioventrikulära blockad hjärtinfarkt, lungstockning, hjärtarytmi, förlängt QT-intervall eller överledningsstörningar.
  4. QT-intervall korrigerat för HR med Fridericias formel (QTcF) >450 millisekunder (ms) (friska manliga deltagare) eller >470 ms (friska kvinnliga deltagare) eller >480 ms för deltagare med nedsatt leverfunktion; om ett QTcF-värde ligger utanför referensintervallet, kommer det att bekräftas av 2 upprepade mätningar, som sedan kommer att användas för att beräkna ett medelvärde från det ursprungliga värdet och de 2 upprepade mätningarna.
  5. QRS-intervall >110 ms, bekräftat av manuell överläsning.
  6. PR-intervall 220 msek.
  7. Upprepade eller frekventa synkope eller vasovagala episoder.
  8. Hypertoni, angina, bradykardi (om den bedöms som CS av utredaren) eller allvarliga perifera arteriella cirkulationsrubbningar.
  9. Historik om autonom dysfunktion.
• Har uppskattad glomerulär filtrationshastighet
• Administrering av ett vaccin mot coronavirus sjukdom 2019 under de senaste 14 dagarna före dosering;
• Har ett positivt test för allvarligt akut respiratoriskt syndrom coronavirus 2; Obs: Testning kommer att utföras enligt platsens rutiner;
• Har en aktiv infektion som kräver systemisk antimikrobiell behandling när som helst under screeningsperioden;
• Är för närvarande inskriven i eller har deltagit i en annan klinisk studie för att få någon prövnings- eller marknadsförd produkt eller placebo inom 4 veckor (eller 5 halveringstider, beroende på vilken som är längre) eller längre enligt lokala bestämmelser före incheckning;
• Historik av alkoholmissbruk inom 3 månader före screening och/eller alkoholkonsumtion på >21 enheter per vecka för män och >14 enheter för kvinnor. En enhet alkohol motsvarar 360 ml öl, 45 ml sprit eller 150 ml vin;
• Positivt urin-, andnings- eller blodprov för alkohol eller positiv urindrogscreening vid screening och/eller incheckning;
• Positivt urinkotinintestscreening och/eller vid incheckning (rökare kommer att definieras som varje deltagare som rapporterar aktuell tobaksanvändning och/eller som har ett positivt urinkotinintest);
• Historik eller misstanke om användning av aktiv substans före incheckning (inklusive, men inte begränsat till: cannabinoider, amfetamin, metamfetamin, 3,4-metylendioxi-N-metylamfetamin [ecstasy], opiater, metadon, oxikodon, fencyklidin, kokain, kotinin, bensodiazepiner och barbiturater);
• Förtäring av mat eller dryck som innehåller vallmofrön, Sevilla apelsin eller grapefrukt inom 7 dagar före incheckning och inte villig att avstå från att konsumera dessa livsmedel eller drycker under hela studien tills uppföljningsbesöket är klart;
• Alkoholkonsumtion, som börjar 48 timmar före incheckning och fortsätter tills uppföljningsbesöket är klart;
• Konsumtion av koffein- eller xantin-innehållande produkter inom 48 timmar före incheckning tills uppföljningsbesöket är klart;
• Konsumtion av grönsaker från den senapsgröna familjen (t.ex. grönkål, broccoli, vattenkrasse, grönkål, kålrabbi, brysselkål och senapsgrönt) eller charbroiled kött i 7 dagar före dosering tills uppföljningsbesöket är klart;
• Mottagande av blodprodukter inom 2 månader före incheckning;
• Deltagaren har donerat (eller förlorat) ≥ 400 ml röda blodkroppar inom 2 månader före screening, plasma inom 2 veckor före screening eller blodplättar inom 6 veckor före screening; Deltagaren har planerat donation av eventuella blodprodukter efter screening fram till 3 månader efter uppföljningsbesöket;
• Deltagarna måste avstå från ansträngande träning från 7 dagar före incheckning tills uppföljningsbesöket avslutats och kommer i övrigt att bibehålla sin normala nivå av fysisk aktivitet under denna tid (d.v.s. kommer inte att påbörja ett nytt träningsprogram eller delta i någon ovanligt ansträngande fysisk ansträngning);
• Dålig perifer venös åtkomst;
• Deltagare som, enligt utredarens (eller utsedda), inte bör delta i denna studie;
• Positivt hepatit B ytantigen eller humant immunbristvirus 1 eller 2 test.

För deltagare med normal leverfunktion-

• Levertestresultat (alaninaminotransferas, aspartataminotransferas, alkaliskt fosfatas, albumin eller totalt bilirubin) över den övre gränsen för normal och/eller förlängd protrombintid (resultaten kan upprepas en gång), vid screening och incheckning, om det inte anses vara CS godkänd av utredaren (eller utsedd);
• Har en känd historia eller förekomst av leversjukdom;
• Betydande historia eller kliniska manifestationer av någon metabolisk, allergisk, dermatologisk, lever-, njur-, hematologisk, pulmonell, kardiovaskulär, gastrointestinal, neurologisk eller psykiatrisk störning (som fastställts av utredaren);
• Använder eller har för avsikt att använda mediciner/produkter som är kända för att förändra läkemedelsabsorption, metabolism eller elimineringsprocesser, inklusive läkemedel/produkter med långsam frisättning, receptfria läkemedel eller växtbaserade eller näringstillskott med undantag för vitaminer, inom 14 dagar (eller 5 halveringstider, beroende på vilket som är längst) före incheckning och tills uppföljningsbesöket avslutats, såvida inte utredaren (eller den utsedda personen) bedömer det vara acceptabelt;
• Har använt några receptbelagda läkemedel (exklusive hormonersättningsterapi, orala, implanterbara, transdermala, injicerbara eller intrauterina preventivmedel), inklusive systemiska antimikrobiella terapier, inom 30 dagar (eller 5 halveringstider, beroende på vilken som är längre) före dosering eller under studien ( dvs genom uppföljningsbesöket);
• Positiv hepatit C-antikropp;
• Historik av diabetes mellitus.

För deltagare med nedsatt leverfunktion-

• Deltagare som får starka och måttliga cytokrom P450 (CYP) 3A-hämmare som inte har stoppats på ≥5 dagar eller en tidsram motsvarande 5 halveringstider (beroende på vilken som är längre), eller starka och måttliga CYP3A-inducerare som inte har stoppats på ≥ 4 veckor eller en tidsram motsvarande 5 halveringstider (beroende på vilken som är längre), före administrering av studieläkemedlet;
• Deltagare med encefalopati av grad 2 eller högre, enligt definitionen av betygsskalan i Food and Drug Administration (FDA) vägledning om farmakokinetiska studier hos deltagare;
• Deltagaren har en portalsystemshunt;
• Deltagare visar bevis på hepatorenalt syndrom;
• Deltagaren har behövt behandling för gastrointestinal blödning inom de tre månaderna före incheckningen (deltagare som visar bandningsprocedur inom 1 månad före incheckningen kan inkluderas efter utredarens [eller utsedda] bedömning);
• Deltagaren har behövt ny medicin eller dosförändring för leverencefalopati inom 3 månader före incheckning, såvida det inte godkänts av utredaren (eller utsedda);
• Deltagare som behöver paracentes inom 3 månader före incheckning eller planeras under studien;
• Kliniska bevis för måttlig till svår ascites;
• Alla tecken på progressiv leversjukdom (mellan screening och incheckning) som indikeras av levertransaminaser, alkaliskt fosfatas eller gamma-glutamyltransferas, eller en ≥50 % försämring av serumbilirubin eller protrombintid.