Um estudo farmacocinético de Mitapivat em participantes com insuficiência hepática moderada em comparação com participantes de controle saudáveis ​​pareados com função hepática normal

Critério de inclusão:

Para todos os participantes-

• Idade: entre 18 e 65 anos;
• Homens e mulheres de qualquer raça;
• Índice de massa corporal (IMC) entre 18,0 e 34,0 quilos por metro quadrado (kg/m^2), inclusive com pelo menos 50 kg de peso corporal;
• Não deve haver uso de produtos que contenham tabaco ou nicotina nos 3 meses anteriores ao check-in até a conclusão da consulta de acompanhamento;
• Os participantes do sexo masculino devem concordar em não doar esperma desde o check-in até 90 dias após a conclusão da visita de acompanhamento;
• Mulheres com potencial para engravidar concordam em usar métodos contraceptivos;
• Capaz de compreender os requisitos do estudo e disposto a assinar um formulário de consentimento informado antes de qualquer procedimento relacionado ao estudo ser conduzido e a cumprir as restrições do estudo.

Para participantes com função hepática normal-

• Em bom estado de saúde, determinado por nenhum achado clinicamente significativo (CS), conforme determinado pelo investigador, a partir da história médica e cirúrgica, exame físico, ECG de 12 derivações, medições de sinais vitais e avaliações laboratoriais clínicas (hiperbilirrubinemia não hemolítica congênita [por exemplo, suspeita da síndrome de Gilbert com base na bilirrubina total e direta] não é aceitável) na triagem e check-in;
• Eletrólitos séricos (sódio, potássio, cloreto, bicarbonato, magnésio e cálcio) dentro dos limites normais ou se considerados não CS pelo julgamento do investigador no caso de anormalidades menores;
• Correspondido a participantes com insuficiência hepática moderada em sexo, idade (±10 anos) e IMC (±20%).

Para Participantes com Insuficiência Hepática Moderada-

• Diagnóstico de insuficiência hepática crônica (≥3 meses antes da triagem) e estável (sem episódios agudos de doença ou deterioração da função hepática) conforme avaliado pelo investigador com uma pontuação de classificação C-P de 7 a 9 (insuficiência hepática moderada). A evidência de doença hepática deve ser corroborada pelo histórico médico;
• Ter histórico atual ou histórico de pelo menos 1 sinal físico consistente com diagnóstico clínico de cirrose hepática;

• Além da insuficiência hepática com características de cirrose, os participantes com insuficiência hepática estão de boa saúde e clinicamente estáveis ​​com base em:

  • a função hepática estável é definida como nenhuma alteração recente [ou seja, dentro dos 14 dias anteriores] do status da doença de acordo com o julgamento clínico do investigador (por exemplo, sem piora dos sinais clínicos de insuficiência hepática ou sem piora da bilirrubina total ou protrombina por mais superior a 50%).
  • avaliação do investigador, incluindo histórico médico e histórico cirúrgico, exame físico completo definido, ECG de 12 derivações, sinais vitais e avaliações laboratoriais clínicas (química clínica [incluindo testes de função hepática], hematologia, exame de urina, testes de coagulação, testes de função tireoidiana) .
• Valores laboratoriais anormais (hepáticos e não hepáticos) devem ser clinicamente aceitáveis ​​pelo investigador (ou pessoa designada);
• Os participantes que necessitarem de medicamentos concomitantes que não sejam proibidos durante este estudo devem ter um regime medicamentoso considerado estável pelo investigador. (por exemplo, sem novos medicamentos ou alterações significativas na(s) dosagem(ões) dentro de 2 semanas [ou 5 meias-vidas, o que for mais longo] antes da administração do medicamento do estudo no Dia 1; nenhuma alteração esperada durante a condução do estudo). Os medicamentos concomitantes devem ser revisados ​​e aprovados pelo investigador e pelo monitor médico da Labcorp (ou pessoa designada).
• A anemia secundária à doença hepática será aceitável se a hemoglobina for ≥8 gramas por decilitro (g/dL) e os sintomas de anemia não forem SC;
• Os participantes devem ter uma contagem de plaquetas ≥35 × 10^9/L.

Critério de exclusão:

Para todos os participantes-

• Presença ou histórico de qualquer distúrbio que possa impedir a conclusão bem-sucedida do estudo;
• A participante está grávida ou amamentando;
• Doença aguda significativa de início recente (por exemplo, gripe, gastroenterite) dentro de 2 semanas antes da dosagem;
• Incapacidade de engolir medicamentos;
• Tem um histórico de alergias relevantes a medicamentos e/ou alimentos (ou seja, alergia ao medicamento ou excipientes do estudo [celulose microcristalina, croscarmelose sódica, estearil fumarato de sódio, manitol, estearato de magnésio e o revestimento Opadry Blue II [hipromelose, dióxido de titânio, lactose monohidratada, triacetina e FD&C Blue #2]);

• Histórico cirúrgico ou médico que, na opinião do investigador, pode potencialmente interferir na absorção, distribuição, metabolismo e/ou excreção do medicamento em estudo. Os participantes que foram submetidos a cirurgia abdominal ou qualquer outro procedimento cirúrgico importante nos 6 meses anteriores à triagem não devem ser inscritos; O investigador deve ser guiado por evidências de qualquer um dos seguintes:

  1. História de síndrome inflamatória intestinal, gastrite, úlceras, sangramento gastrointestinal ou retal nos últimos 3 meses.
  2. História de grande cirurgia do trato gastrointestinal, como gastrectomia, gastroenterostomia ou ressecção intestinal.
  3. História de lesão pancreática ou pancreatite nos últimos 6 meses; indicações de função/lesão pancreática prejudicada conforme indicado por lipase ou amilase anormal de CS.
  4. História de obstrução urinária ou dificuldade em urinar nos últimos 3 meses.
• Histórico ou presença de qualquer malignidade, com exceção de um malignidade que foi tratado curativamente e para o qual o Participante não apresentou nenhuma evidência de doença dentro de 12 meses antes da triagem. Atual ou história de carcinoma hepático, síndrome hepatorrenal, cirurgia de derivação portacava ou derrame pleural. Malignidade, incluindo leucemia e linfoma, nos últimos 5 anos. Participantes com carcinoma de pele localizado e totalmente tratado podem ser admitidos com a aprovação do investigador (ou designado);
• Pressão arterial sistólica confirmada (por exemplo, 2 medições consecutivas) >150 ou 100 ou 100 ou

• Histórico cardíaco clinicamente significativo ou presença de achados de ECG conforme determinado pelo investigador na triagem e check-in, incluindo qualquer um dos seguintes:

  1. Ritmo sinusal anormal (frequência cardíaca [FC] inferior a 40 bpm e superior a 100 bpm)
  2. Fatores de risco para torsades de pointes (por exemplo, insuficiência cardíaca, cardiomiopatia ou história familiar de síndrome do QT longo)
  3. Síndrome do nódulo sinusal, infarto do miocárdio com bloqueio atrioventricular de segundo ou terceiro grau, congestão pulmonar, arritmia cardíaca, intervalo QT prolongado ou anormalidades de condução.
  4. Intervalo QT corrigido para FC usando a fórmula de Fridericia (QTcF) >450 milissegundos (ms) (participantes saudáveis ​​do sexo masculino) ou >470 ms (participantes saudáveis ​​do sexo feminino) ou >480 mseg para participantes com insuficiência hepática; caso um valor de QTcF esteja fora do intervalo de referência, ele será confirmado por 2 medições repetidas, que serão usadas para calcular uma média do valor original e das 2 medições repetidas.
  5. Intervalo QRS >110 mseg, confirmado por leitura manual.
  6. Intervalo PR 220 mseg.
  7. Síncope repetida ou frequente ou episódios vasovagais.
  8. Hipertensão, angina, bradicardia (se avaliada como SC pelo investigador) ou distúrbios circulatórios arteriais periféricos graves.
  9. História de disfunção autonômica.
• Tem taxa de filtração glomerular estimada
• Administração de uma vacina contra a doença de coronavírus 2019 nos últimos 14 dias antes da dosagem;
• Tem teste positivo para coronavírus 2 da síndrome respiratória aguda grave; Nota: Os testes serão realizados de acordo com os procedimentos do local;
• Tem uma infecção ativa que requer terapia antimicrobiana sistêmica a qualquer momento durante o período de triagem;
• Esteja atualmente inscrito ou tenha participado de outro estudo clínico para receber qualquer produto experimental ou comercializado ou placebo dentro de 4 semanas (ou 5 meias-vidas, o que for mais longo) ou mais, conforme exigido pelos regulamentos locais antes do check-in;
• História de abuso de álcool nos 3 meses anteriores à triagem e/ou consumo de álcool > 21 unidades por semana para homens e > 14 unidades para mulheres. Uma unidade de álcool equivale a 12 onças [oz] (360 mL) de cerveja, 1 1/2 oz (45 mL) de licor ou 5 onças (150 mL) de vinho;
• Teste de urina, respiração ou sangue positivo para álcool ou triagem de drogas na urina positiva na triagem e/ou check-in;
• Triagem de teste de cotinina na urina positivo e/ou no check-in (será definido como fumante qualquer participante que relate uso atual de tabaco e/ou que tenha teste de cotinina na urina positivo);
• História ou suspeita de transtorno de uso de substância ativa antes do check-in (incluindo, mas não limitado a: canabinóides, anfetaminas, metanfetaminas, 3,4-metilenodioxi-N-metilanfetamina [ecstasy], opiáceos, metadona, oxicodona, fenciclidina, cocaína, cotinina, benzodiazepínicos e barbitúricos);
• Ingestão de alimentos ou bebidas contendo semente de papoula, laranja de Sevilha ou toranja dentro de 7 dias antes do check-in e não disposto a abster-se do consumo desses alimentos ou bebidas durante o estudo até a conclusão da visita de acompanhamento;
• Consumo de álcool, iniciando 48 horas antes do check-in e continuando até o final da consulta de retorno;
• Consumo de produtos que contenham cafeína ou xantina nas 48 horas anteriores ao check-in até o final da consulta de acompanhamento;
• Consumo de vegetais da família da mostarda (por exemplo, couve, brócolis, agrião, couve, couve-rábano, couve de Bruxelas e mostarda) ou carne grelhada por 7 dias antes da dosagem até a conclusão da visita de acompanhamento;
• Recebimento de hemoderivados até 2 meses antes do check-in;
• O participante doou (ou perdeu) ≥ 400 mL de glóbulos vermelhos nos 2 meses anteriores à triagem, plasma nas 2 semanas anteriores à triagem ou plaquetas nas 6 semanas anteriores à triagem; O participante planejou a doação de qualquer hemoderivado após a triagem até 3 meses após a consulta de acompanhamento;
• Os participantes são obrigados a abster-se de exercícios extenuantes de 7 dias antes do check-in até a conclusão da visita de acompanhamento e, caso contrário, manterão seu nível normal de atividade física durante esse período (ou seja, não iniciarão um novo programa de exercícios nem participarão de nenhum esforço físico excepcionalmente extenuante);
• Acesso venoso periférico deficiente;
• Participantes que, na opinião do investigador (ou pessoa designada), não deveriam participar deste estudo;
• Antígeno de superfície da hepatite B positivo ou teste do vírus da imunodeficiência humana 1 ou 2.

Para participantes com função hepática normal-

• Resultados de testes hepáticos (alanina aminotransferase, aspartato aminotransferase, fosfatase alcalina, albumina ou bilirrubina total) acima do limite superior do tempo de protrombina normal e/ou prolongado (os resultados podem ser repetidos uma vez), na triagem e no check-in, a menos que não sejam considerados CS aprovado pelo investigador (ou pessoa designada);
• Tem histórico conhecido ou presença de doença hepática;
• Histórico significativo ou manifestação clínica de qualquer distúrbio metabólico, alérgico, dermatológico, hepático, renal, hematológico, pulmonar, cardiovascular, gastrointestinal, neurológico ou psiquiátrico (conforme determinado pelo investigador);
• Usa ou pretende usar quaisquer medicamentos/produtos conhecidos por alterar os processos de absorção, metabolismo ou eliminação de drogas, incluindo medicamentos/produtos de liberação lenta, quaisquer medicamentos de venda livre ou suplementos fitoterápicos ou nutricionais, com exceção de vitaminas, dentro de 14 dias (ou 5 meias-vidas, o que for mais longo) antes do check-in e até a conclusão da visita de acompanhamento, a menos que considerado aceitável pelo investigador (ou pessoa designada);
• Usou qualquer medicamento prescrito (excluindo terapia de reposição hormonal, contraceptivos orais, implantáveis, transdérmicos, injetáveis ​​ou intrauterinos), incluindo terapias antimicrobianas sistêmicas, dentro de 30 dias (ou 5 meias-vidas, o que for mais longo) antes da dosagem ou durante o estudo ( ou seja, por meio da visita de acompanhamento);
• Anticorpo positivo para hepatite C;
• História de diabetes melito.

Para Participantes com Insuficiência Hepática-

• Participantes recebendo inibidores fortes e moderados do citocromo P450 (CYP) 3A que não foram interrompidos por ≥5 dias ou um período de tempo equivalente a 5 meias-vidas (o que for mais longo), ou indutores fortes e moderados do CYP3A que não foram interrompidos por ≥ 4 semanas ou um período de tempo equivalente a 5 meias-vidas (o que for mais longo), antes da administração do medicamento do estudo;
• Participantes com Grau 2 ou encefalopatia superior, conforme definido pela escala de classificação na orientação da Food and Drug Administration (FDA) sobre estudos PK em participantes;
• O participante tem um shunt portal sistêmico;
• O participante demonstra evidência de síndrome hepatorrenal;
• O participante necessitou de tratamento para sangramento gastrointestinal nos 3 meses anteriores ao check-in (participantes que demonstrem procedimento de bandagem no prazo de 1 mês antes do check-in podem ser incluídos a critério do investigador [ou designado]);
• O participante precisou de uma nova medicação ou uma alteração na dose para encefalopatia hepática dentro de 3 meses antes do check-in, a menos que aprovado pelo investigador (ou designado);
• Participantes que necessitam de paracentese dentro de 3 meses antes do check-in ou planejado durante o estudo;
• Evidência clínica de ascite moderada a grave;
• Qualquer evidência de doença hepática progressiva (entre a triagem e o check-in), conforme indicado por transaminases hepáticas, fosfatase alcalina ou gama-glutamil transferase, ou uma piora ≥50% da bilirrubina sérica ou do tempo de protrombina.