Un estudio farmacocinético de mitapivat en participantes con insuficiencia hepática moderada en comparación con participantes de control sanos emparejados con función hepática normal

Criterios de inclusión:

Para todos los participantes-

• Edad: entre 18 y 65 años de edad;
• Hombres y mujeres de cualquier raza;
• Índice de masa corporal (IMC) entre 18,0 y 34,0 kilogramos por metro cuadrado (kg/m^2), inclusive con al menos 50 kg de peso corporal;
• No debe haber uso de productos que contengan tabaco o nicotina dentro de los 3 meses anteriores al registro hasta la finalización de la visita de seguimiento;
• Los participantes masculinos deben aceptar no donar esperma desde el registro hasta 90 días después de completar la visita de seguimiento;
• Las mujeres en edad fértil aceptarán usar métodos anticonceptivos;
• Capaz de comprender los requisitos del estudio y dispuesto a firmar un formulario de consentimiento informado antes de realizar cualquier procedimiento relacionado con el estudio y cumplir con las restricciones del estudio.

Para participantes con función hepática normal-

• En buen estado de salud, determinado por hallazgos no clínicamente significativos (CS), según lo determinado por el investigador, a partir de la historia médica y quirúrgica, examen físico, ECG de 12 derivaciones, mediciones de signos vitales y evaluaciones de laboratorio clínico (hiperbilirrubinemia no hemolítica congénita [p. ej., sospecha del síndrome de Gilbert basado en la bilirrubina total y directa] no es aceptable) en la selección y el registro;
• Electrolitos séricos (sodio, potasio, cloruro, bicarbonato, magnesio y calcio) dentro de los límites normales o si el juicio del investigador no los considera CS en el caso de anomalías menores;
• Emparejado con participantes con insuficiencia hepática moderada en sexo, edad (±10 años) e IMC (±20%).

Para participantes con insuficiencia hepática moderada:

• Diagnóstico de insuficiencia hepática crónica (≥3 meses antes de la selección) y estable (sin episodios agudos de enfermedad o deterioro de la función hepática) evaluado por el investigador con una puntuación de clasificación C-P de 7 a 9 (insuficiencia hepática moderada). La evidencia de enfermedad hepática debe ser corroborada por el historial médico;
• Tener al menos 1 signo físico actual o un historial consistente con un diagnóstico clínico de cirrosis hepática;

• Aparte de la insuficiencia hepática con características de cirrosis, los participantes con insuficiencia hepática gozan de buena salud y son clínicamente estables según lo siguiente:

  • la función hepática estable se define como ningún cambio reciente [es decir, dentro de los 14 días anteriores] en el estado de la enfermedad según el juicio clínico del investigador (p. del 50%).
  • la evaluación del investigador, incluida la revisión del historial médico y quirúrgico, un examen físico completo definido, ECG de 12 derivaciones, signos vitales y evaluaciones de laboratorio clínico (química clínica [incluidas las pruebas de función hepática], hematología, análisis de orina, pruebas de coagulación, pruebas de función tiroidea) .
• Los valores de laboratorio anormales (hepáticos y no hepáticos) deben ser clínicamente aceptables por el investigador (o su designado);
• Los participantes que necesiten medicamentos concomitantes que no estén prohibidos durante este estudio deben tener un régimen de medicamentos que el investigador considere estable. (p. ej., ningún fármaco nuevo o cambios significativos en la(s) dosis dentro de las 2 semanas [o 5 semividas, lo que sea más largo] antes de la administración del fármaco del estudio el día 1; no se esperan cambios durante la realización del estudio). Los medicamentos concomitantes deben ser revisados ​​y aprobados por el investigador y el monitor médico de Labcorp (o su designado).
• La anemia secundaria a enfermedad hepática será aceptable si la hemoglobina es ≥8 gramos por decilitro (g/dL) y los síntomas de anemia no son CS;
• Los participantes deben tener un recuento de plaquetas ≥35 × 10^9/L.

Criterio de exclusión:

Para todos los participantes-

• Presencia o antecedentes de cualquier trastorno que pueda impedir la finalización exitosa del estudio;
• La participante está embarazada o amamantando;
• Enfermedad aguda significativa de nueva aparición (p. ej., gripe, gastroenteritis) dentro de las 2 semanas anteriores a la dosificación;
• Incapacidad para tragar medicamentos;
• Tiene antecedentes de alergias a medicamentos y/o alimentos relevantes (es decir, alergia al fármaco del estudio o a los excipientes [celulosa microcristalina, croscarmelosa de sodio, estearilfumarato de sodio, manitol, estearato de magnesio y la película de recubrimiento Opadry Blue II [hipromelosa, dióxido de titanio, lactosa monohidrato, triacetina y FD&C Blue #2]);

• Antecedentes médicos o quirúrgicos que, en opinión del investigador, pueden interferir potencialmente con la absorción, distribución, metabolismo y/o excreción del fármaco del estudio. Los participantes que se hayan sometido a una cirugía abdominal o cualquier otro procedimiento quirúrgico importante dentro de los 6 meses anteriores a la selección no deben inscribirse; El investigador debe guiarse por la evidencia de cualquiera de los siguientes:

  1. Antecedentes de síndrome inflamatorio intestinal, gastritis, úlceras, sangrado gastrointestinal o rectal en los últimos 3 meses.
  2. Antecedentes de cirugía mayor del tracto gastrointestinal, como gastrectomía, gastroenterostomía o resección intestinal.
  3. Antecedentes de lesión pancreática o pancreatitis en los últimos 6 meses; indicaciones de deterioro de la función pancreática/lesión según lo indicado por lipasa o amilasa anormales en CS.
  4. Antecedentes de obstrucción urinaria o dificultad para vaciar en los últimos 3 meses.
• Historial o presencia de cualquier malignidad, con la excepción de una malignidad que haya sido tratada curativamente y para la cual el Participante no haya mostrado evidencia de enfermedad dentro de los 12 meses previos a la selección. Carcinoma hepático actual o anterior, síndrome hepatorrenal, cirugía de derivación portocava o derrame pleural. Neoplasia maligna, incluidos leucemia y linfoma, en los últimos 5 años. Los participantes con carcinoma de piel localizado y completamente tratado pueden ser admitidos con la aprobación del investigador (o la persona designada);
• Presión arterial sistólica confirmada (p. ej., 2 mediciones consecutivas) >150 o 100 o 100 o

• Antecedentes cardíacos clínicamente significativos o presencia de hallazgos de ECG según lo determine el investigador en la selección y el registro, incluido cualquiera de los siguientes:

  1. Ritmo sinusal anormal (frecuencia cardíaca [FC] inferior a 40 lpm y superior a 100 lpm)
  2. Factores de riesgo de torsades de pointes (p. ej., insuficiencia cardíaca, miocardiopatía o antecedentes familiares de síndrome de QT largo)
  3. Síndrome del seno enfermo, bloqueo auriculoventricular de segundo o tercer grado, infarto de miocardio, congestión pulmonar, arritmia cardíaca, prolongación del intervalo QT o anomalías de la conducción.
  4. Intervalo QT corregido para FC usando la fórmula de Fridericia (QTcF) >450 milisegundos (mseg) (participantes masculinos sanos) o >470 mseg (participantes mujeres sanas) o >480 mseg para participantes con insuficiencia hepática; en caso de que un valor de QTcF esté fuera del rango de referencia, se confirmará mediante 2 mediciones repetidas, que luego se usarán para calcular una media a partir del valor original y las 2 mediciones repetidas.
  5. Intervalo QRS >110 mseg, confirmado por lectura manual.
  6. Intervalo PR 220 mseg.
  7. Síncope repetido o frecuente o episodios vasovagales.
  8. Hipertensión, angina, bradicardia (si el investigador la evaluó como SC) o trastornos circulatorios arteriales periféricos graves.
  9. Antecedentes de disfunción autonómica.
• Tiene tasa de filtración glomerular estimada
• Administración de una vacuna contra la enfermedad del coronavirus 2019 en los últimos 14 días antes de la dosificación;
• Tiene una prueba positiva para el síndrome respiratorio agudo severo coronavirus 2; Nota: Las pruebas se realizarán de acuerdo con los procedimientos del sitio;
• Tiene una infección activa que requiere terapia antimicrobiana sistémica en cualquier momento durante el período de selección;
• Está actualmente inscrito o ha participado en otro estudio clínico para recibir cualquier producto de investigación o comercializado o placebo dentro de las 4 semanas (o 5 vidas medias, lo que sea más largo) o más, según lo exijan las reglamentaciones locales antes del check-in;
• Antecedentes de abuso de alcohol dentro de los 3 meses previos a la selección y/o consumo de alcohol de >21 unidades por semana para hombres y >14 unidades para mujeres. Una unidad de alcohol equivale a 12 onzas [oz] (360 mL) de cerveza, 1 1/2 oz (45 mL) de licor o 5 oz (150 mL) de vino;
• Prueba positiva de orina, aliento o sangre para alcohol o prueba positiva de drogas en orina en la selección y/o registro;
• Detección de prueba de cotinina en orina positiva y/o en el registro (los fumadores se definirán como cualquier participante que informa consumo actual de tabaco y/o que tiene una prueba de cotinina en orina positiva);
• Antecedentes o sospecha de trastorno por consumo de sustancias activas antes del check-in (incluidos, entre otros: cannabinoides, anfetaminas, metanfetaminas, 3,4-metilendioxi-N-metilanfetamina [éxtasis], opiáceos, metadona, oxicodona, fenciclidina, cocaína, cotinina, benzodiazepinas y barbitúricos);
• Ingestión de alimentos o bebidas que contengan semillas de amapola, naranja amarga o toronja dentro de los 7 días anteriores al registro y no esté dispuesto a abstenerse de consumir estos alimentos o bebidas durante todo el estudio hasta completar la visita de seguimiento;
• Consumo de alcohol, comenzando 48 horas antes del check-in y continuando hasta la finalización de la visita de seguimiento;
• Consumo de productos que contienen cafeína o xantina dentro de las 48 horas anteriores al check-in hasta la finalización de la visita de seguimiento;
• Consumo de verduras de la familia de las hojas de mostaza (p. ej., col rizada, brócoli, berros, col rizada, colinabo, coles de Bruselas y hojas de mostaza) o carne asada a la parrilla durante los 7 días previos a la dosificación hasta la finalización de la visita de seguimiento;
• Recepción de productos sanguíneos dentro de los 2 meses anteriores al check-in;
• El participante ha donado (o perdido) ≥ 400 ml de glóbulos rojos en los 2 meses anteriores a la selección, plasma en las 2 semanas anteriores a la selección o plaquetas en las 6 semanas anteriores a la selección; El participante ha planificado la donación de cualquier producto sanguíneo después de la selección hasta 3 meses después de la visita de seguimiento;
• Se requiere que los participantes se abstengan de hacer ejercicio extenuante desde 7 días antes del check-in hasta la finalización de la visita de seguimiento y, de lo contrario, mantendrán su nivel normal de actividad física durante este tiempo (es decir, no comenzarán un nuevo programa de ejercicios ni participarán en ningún programa). esfuerzo físico inusualmente extenuante);
• Mal acceso venoso periférico;
• Participantes que, en opinión del investigador (o designado), no deberían participar en este estudio;
• Prueba positiva de antígeno de superficie de hepatitis B o virus de inmunodeficiencia humana 1 o 2.

Para participantes con función hepática normal-

• Resultados de pruebas hepáticas (alanina aminotransferasa, aspartato aminotransferasa, fosfatasa alcalina, albúmina o bilirrubina total) por encima del límite superior del tiempo de protrombina normal y/o prolongado (los resultados pueden repetirse una vez), en la selección y el registro, a menos que no se considere CS aprobado por el investigador (o designado);
• Tiene antecedentes conocidos o presencia de enfermedad hepática;
• Antecedentes significativos o manifestación clínica de cualquier trastorno metabólico, alérgico, dermatológico, hepático, renal, hematológico, pulmonar, cardiovascular, gastrointestinal, neurológico o psiquiátrico (según lo determine el investigador);
• Usa o tiene la intención de usar cualquier medicamento/producto que se sabe que altera la absorción, el metabolismo o los procesos de eliminación de medicamentos, incluidos los medicamentos/productos de liberación lenta, cualquier medicamento de venta libre o suplementos herbales o nutricionales con la excepción de las vitaminas, dentro de los 14 días. (o 5 vidas medias, lo que sea más largo) antes del registro y hasta la finalización de la visita de seguimiento, a menos que el investigador (o la persona designada) lo considere aceptable;
• Ha usado cualquier medicamento recetado (excluyendo la terapia de reemplazo hormonal, anticonceptivos orales, implantables, transdérmicos, inyectables o intrauterinos), incluidas las terapias antimicrobianas sistémicas, dentro de los 30 días (o 5 vidas medias, lo que sea más largo) antes de la dosificación o durante el estudio ( es decir, a través de la visita de seguimiento);
• Anticuerpo de hepatitis C positivo;
• Antecedentes de diabetes mellitus.

Para participantes con insuficiencia hepática-

• Participantes que reciben inhibidores potentes y moderados del citocromo P450 (CYP) 3A que no se han interrumpido durante ≥5 días o un período de tiempo equivalente a 5 semividas (lo que sea más largo), o inductores potentes y moderados del CYP3A que no se han interrumpido durante ≥ 4 semanas o un marco de tiempo equivalente a 5 vidas medias (lo que sea más largo), antes de la administración del fármaco del estudio;
• Participantes con encefalopatía de grado 2 o superior, tal como se define en la escala de calificación de la guía de la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) sobre estudios farmacocinéticos en participantes;
• El participante tiene una derivación sistémica portal;
• El participante demuestra evidencia de síndrome hepatorrenal;
• El participante ha requerido tratamiento por hemorragia gastrointestinal dentro de los 3 meses anteriores al registro (los participantes que demuestren el procedimiento de colocación de bandas dentro de 1 mes antes del registro pueden incluirse a discreción del investigador [o su designado]);
• El participante ha requerido un nuevo medicamento o un cambio en la dosis para la encefalopatía hepática dentro de los 3 meses anteriores al registro, a menos que lo apruebe el investigador (o la persona designada);
• Participantes que requieran paracentesis dentro de los 3 meses previos al registro o planificada durante el estudio;
• Evidencia clínica de ascitis de moderada a severa;
• Cualquier evidencia de enfermedad hepática progresiva (entre la selección y el control) según lo indicado por las transaminasas hepáticas, la fosfatasa alcalina o la gamma-glutamil transferasa, o un empeoramiento de ≥50 % de la bilirrubina sérica o el tiempo de protrombina.