Une étude pharmacocinétique de Mitapivat chez des participants présentant une insuffisance hépatique modérée par rapport à des participants témoins sains appariés ayant une fonction hépatique normale

Critère d'intégration:

Pour tous les participants-

• Âge : entre 18 et 65 ans ;
• Hommes et femmes de toute race;
• Indice de masse corporelle (IMC) compris entre 18,0 et 34,0 kilogrammes par mètre carré (kg/m^2), inclus avec au moins 50 kg de poids corporel ;
• Il ne doit y avoir aucune utilisation de produits contenant du tabac ou de la nicotine dans les 3 mois précédant l'enregistrement jusqu'à la fin de la visite de suivi ;
• Les participants masculins doivent accepter de ne pas donner de sperme depuis l'enregistrement jusqu'à 90 jours après la fin de la visite de suivi ;
• Les femmes en âge de procréer accepteront d'utiliser la contraception ;
• Capable de comprendre les exigences de l'étude et disposé à signer un formulaire de consentement éclairé avant toute procédure liée à l'étude et à respecter les restrictions de l'étude.

Pour les participants ayant une fonction hépatique normale-

• En bonne santé, déterminée par l'absence de résultats cliniquement significatifs (CS), tel que déterminé par l'investigateur, à partir des antécédents médicaux et chirurgicaux, de l'examen physique, de l'ECG à 12 dérivations, des mesures des signes vitaux et des évaluations de laboratoire clinique (hyperbilirubinémie congénitale non hémolytique [par exemple, suspicion du syndrome de Gilbert basé sur la bilirubine totale et directe] n'est pas acceptable) lors du dépistage et de l'enregistrement ;
• Électrolytes sériques (sodium, potassium, chlorure, bicarbonate, magnésium et calcium) dans les limites normales ou s'ils sont jugés non CS par le jugement de l'investigateur en cas d'anomalies mineures ;
• Apparié aux participants présentant une insuffisance hépatique modérée en termes de sexe, d'âge (± 10 ans) et d'IMC (± 20 %).

Pour les participants atteints d'insuffisance hépatique modérée-

• Diagnostic d'insuffisance hépatique chronique (≥ 3 mois avant le dépistage) et stable (pas d'épisodes aigus de maladie ou de détérioration de la fonction hépatique) tel qu'évalué par l'investigateur avec un score de classification C-P de 7 à 9 (insuffisance hépatique modérée). La preuve d'une maladie du foie doit être corroborée par les antécédents médicaux ;
• Avoir actuel ou avoir des antécédents d'au moins 1 signe physique compatible avec un diagnostic clinique de cirrhose du foie ;

• Outre l'insuffisance hépatique avec des caractéristiques de cirrhose, les participants atteints d'insuffisance hépatique sont en bonne santé et cliniquement stables sur la base :

  • une fonction hépatique stable est définie comme l'absence de modification récente [c'est-à-dire au cours des 14 jours précédents] du statut de la maladie selon le jugement clinique de l'investigateur (par exemple, aucune aggravation des signes cliniques d'insuffisance hépatique, ou aucune aggravation de la bilirubine totale ou de la prothrombine de plus supérieur à 50 %).
  • l'évaluation de l'investigateur, y compris l'examen des antécédents médicaux et des antécédents chirurgicaux, un examen physique complet défini, un ECG à 12 dérivations, des signes vitaux et des évaluations de laboratoire clinique (chimie clinique [y compris les tests de la fonction hépatique], hématologie, analyse d'urine, tests de coagulation, tests de la fonction thyroïdienne) .
• Les valeurs de laboratoire anormales (hépatiques et non hépatiques) doivent être cliniquement acceptables par l'investigateur (ou la personne désignée) ;
• Les participants qui ont besoin de médicaments concomitants qui ne sont pas interdits au cours de cette étude doivent avoir un régime médicamenteux considéré comme stable par l'investigateur. (par exemple, aucun nouveau médicament ou modification significative de la posologie dans les 2 semaines [ou 5 demi-vies, selon la plus longue des deux] avant l'administration du médicament à l'étude le jour 1 ; aucun changement prévu pendant la conduite de l'étude). Les médicaments concomitants doivent être examinés et approuvés par l'investigateur et le moniteur médical Labcorp (ou la personne désignée).
• L'anémie secondaire à une maladie hépatique sera acceptable si l'hémoglobine est ≥ 8 grammes par décilitre (g/dL) et que les symptômes de l'anémie ne sont pas un SC ;
• Les participants doivent avoir une numération plaquettaire ≥35 × 10^9/L.

Critère d'exclusion:

Pour tous les participants-

• Présence ou antécédents de tout trouble susceptible d'empêcher la réussite de l'étude ;
• La participante est enceinte ou allaite ;
• Maladie aiguë grave d'apparition récente (par exemple, grippe, gastro-entérite) dans les 2 semaines précédant l'administration ;
• Incapacité à avaler des médicaments ;
• A des antécédents d'allergies médicamenteuses et/ou alimentaires pertinentes (c. lactose monohydraté, triacétine et FD&C Blue #2]);

• Antécédents chirurgicaux ou médicaux qui, de l'avis de l'investigateur, peuvent potentiellement interférer avec l'absorption, la distribution, le métabolisme et/ou l'excrétion du médicament à l'étude. Les participants qui ont subi une chirurgie abdominale ou toute autre intervention chirurgicale majeure dans les 6 mois précédant le dépistage ne doivent pas être inscrits ; L'investigateur doit être guidé par la preuve de l'un des éléments suivants :

  1. Antécédents de syndrome inflammatoire de l'intestin, de gastrite, d'ulcères, de saignements gastro-intestinaux ou rectaux au cours des 3 derniers mois.
  2. Antécédents de chirurgie majeure du tractus gastro-intestinal, telle qu'une gastrectomie, une gastro-entérostomie ou une résection intestinale.
  3. Antécédents de lésion pancréatique ou de pancréatite au cours des 6 derniers mois ; signes d'altération de la fonction pancréatique/de lésion comme indiqué par une lipase ou une amylase anormale du CS.
  4. Antécédents d'obstruction urinaire ou difficulté à uriner au cours des 3 derniers mois.
• Antécédents ou présence de toute tumeur maligne, à l'exception d'une tumeur maligne qui a été traitée de manière curative et pour laquelle le participant n'a présenté aucun signe de maladie dans les 12 mois précédant le dépistage. Carcinome hépatique actuel ou antécédent, syndrome hépatorénal, shunt porto-cave ou épanchement pleural. Malignité, y compris la leucémie et le lymphome, au cours des 5 dernières années. Les participants atteints d'un carcinome cutané localisé et entièrement traité peuvent être autorisés avec l'approbation de l'investigateur (ou de la personne désignée) ;
• Pression artérielle systolique confirmée (par exemple, 2 mesures consécutives) > 150 ou 100 ou 100 ou

• Antécédents cardiaques cliniquement significatifs ou présence de résultats d'ECG tels que déterminés par l'investigateur lors du dépistage et de l'enregistrement, y compris l'un des éléments suivants :

  1. Rythme sinusal anormal (fréquence cardiaque [FC] inférieure à 40 bpm et supérieure à 100 bpm)
  2. Facteurs de risque de torsades de pointes (par exemple, insuffisance cardiaque, cardiomyopathie ou antécédents familiaux de syndrome du QT long)
  3. Maladie du sinus, infarctus du myocarde par bloc auriculo-ventriculaire du deuxième ou du troisième degré, congestion pulmonaire, arythmie cardiaque, allongement de l'intervalle QT ou anomalies de la conduction.
  4. Intervalle QT corrigé pour la fréquence cardiaque à l'aide de la formule de Fridericia (QTcF) > 450 millisecondes (msec) (participants masculins en bonne santé) ou > 470 msec (participants féminins en bonne santé) ou > 480 msec pour les participants atteints d'insuffisance hépatique ; dans le cas où une valeur QTcF est en dehors de la plage de référence, elle sera confirmée par 2 mesures répétées, qui seront ensuite utilisées pour calculer une moyenne à partir de la valeur d'origine et des 2 mesures répétées.
  5. Intervalle QRS > 110 ms, confirmé par une lecture manuelle.
  6. Intervalle PR 220 msec.
  7. Syncopes répétées ou fréquentes ou épisodes vaso-vagaux.
  8. Hypertension, angine de poitrine, bradycardie (si évaluée comme CS par l'investigateur) ou troubles circulatoires artériels périphériques sévères.
  9. Antécédents de dysfonctionnement autonome.
• A estimé le taux de filtration glomérulaire
• Administration d'un vaccin contre la maladie à coronavirus 2019 au cours des 14 derniers jours avant l'administration ;
• A un test positif pour le coronavirus 2 du syndrome respiratoire aigu sévère ; Remarque : les tests seront effectués conformément aux procédures du site ;
• A une infection active nécessitant un traitement antimicrobien systémique à tout moment pendant la période de dépistage ;
• Est actuellement inscrit ou a participé à une autre étude clinique pour recevoir un produit expérimental ou commercialisé ou un placebo dans les 4 semaines (ou 5 demi-vies, selon la plus longue des deux) ou plus longtemps, comme l'exigent les réglementations locales avant l'enregistrement ;
• Antécédents d'abus d'alcool dans les 3 mois précédant le dépistage et/ou consommation d'alcool > 21 unités par semaine pour les hommes et > 14 unités pour les femmes. Une unité d'alcool équivaut à 12 onces [oz] (360 ml) de bière, 1 1/2 oz (45 ml) d'alcool ou 5 oz (150 ml) de vin;
• Test positif d'urine, d'haleine ou de sang pour l'alcool ou dépistage positif de drogue dans l'urine lors du dépistage et/ou de l'enregistrement ;
• Dépistage positif du test de cotinine urinaire et/ou lors de l'enregistrement (les fumeurs seront définis comme tout participant qui signale une consommation actuelle de tabac et/ou qui a un test de cotinine urinaire positif) ;
• Antécédents ou suspicion de trouble lié à l'utilisation de substances actives avant l'enregistrement (y compris, mais sans s'y limiter : cannabinoïdes, amphétamines, méthamphétamines, 3,4-méthylènedioxy-N-méthylamphétamine [ecstasy], opiacés, méthadone, oxycodone, phencyclidine, cocaïne, cotinine, benzodiazépines et barbituriques);
• Ingestion d'aliments ou de boissons contenant des graines de pavot, de l'orange de Séville ou du pamplemousse dans les 7 jours précédant l'enregistrement et refus de s'abstenir de consommer ces aliments ou boissons tout au long de l'étude jusqu'à la fin de la visite de suivi ;
• Consommation d'alcool, commençant 48 heures avant l'enregistrement et se poursuivant jusqu'à la fin de la visite de suivi ;
• Consommation de produits contenant de la caféine ou de la xanthine dans les 48 heures précédant l'enregistrement jusqu'à la fin de la visite de suivi ;
• Consommation de légumes de la famille des feuilles de moutarde (p.
• Réception des produits sanguins dans les 2 mois précédant l'enregistrement ;
• Le participant a donné (ou perdu) ≥ 400 mL de globules rouges dans les 2 mois précédant le dépistage, de plasma dans les 2 semaines précédant le dépistage ou de plaquettes dans les 6 semaines précédant le dépistage ; Le participant a prévu un don de produits sanguins après le dépistage jusqu'à 3 mois après la visite de suivi ;
• Les participants sont tenus de s'abstenir de tout exercice intense à partir de 7 jours avant l'enregistrement jusqu'à la fin de la visite de suivi et maintiendront autrement leur niveau normal d'activité physique pendant cette période (c'est-à-dire qu'ils ne commenceront pas un nouveau programme d'exercice ni ne participeront à aucun effort physique inhabituellement intense);
• Mauvais accès veineux périphérique ;
• Participants qui, de l'avis de l'investigateur (ou de la personne désignée), ne devraient pas participer à cette étude ;
• Test positif pour l'antigène de surface de l'hépatite B ou le virus de l'immunodéficience humaine 1 ou 2.

Pour les participants ayant une fonction hépatique normale-

• Résultats des tests hépatiques (alanine aminotransférase, aspartate aminotransférase, phosphatase alcaline, albumine ou bilirubine totale) supérieurs à la limite supérieure du temps de prothrombine normal et/ou prolongé (les résultats peuvent être répétés une fois), lors du dépistage et de l'enregistrement, à moins qu'ils ne soient jugés non CS approuvé par l'investigateur (ou la personne désignée) ;
• A des antécédents connus ou la présence d'une maladie du foie ;
• Antécédents significatifs ou manifestation clinique de tout trouble métabolique, allergique, dermatologique, hépatique, rénal, hématologique, pulmonaire, cardiovasculaire, gastro-intestinal, neurologique ou psychiatrique (tel que déterminé par l'investigateur );
• Utilise ou a l'intention d'utiliser des médicaments/produits connus pour altérer l'absorption, le métabolisme ou les processus d'élimination des médicaments, y compris les médicaments/produits à libération lente, les médicaments en vente libre ou les suppléments à base de plantes ou nutritionnels à l'exception des vitamines, dans les 14 jours (ou 5 demi-vies, selon la plus longue) avant l'enregistrement et jusqu'à la fin de la visite de suivi, sauf si cela est jugé acceptable par l'investigateur (ou la personne désignée) ;
• A utilisé des médicaments sur ordonnance (à l'exclusion de l'hormonothérapie substitutive, des contraceptifs oraux, implantables, transdermiques, injectables ou intra-utérins), y compris des thérapies antimicrobiennes systémiques, dans les 30 jours (ou 5 demi-vies, selon la plus longue) avant l'administration ou pendant l'étude ( c'est-à-dire lors de la visite de suivi) ;
• Anticorps anti-hépatite C positif ;
• Antécédents de diabète sucré.

Pour les participants atteints d'insuffisance hépatique-

• Participants recevant des inhibiteurs puissants et modérés du cytochrome P450 (CYP) 3A qui n'ont pas été arrêtés depuis ≥ 5 jours ou un laps de temps équivalent à 5 demi-vies (la plus longue des deux), ou des inducteurs puissants et modérés du CYP3A qui n'ont pas été arrêtés depuis ≥ 4 semaines ou un laps de temps équivalent à 5 demi-vies (la plus longue des deux), avant l'administration du médicament à l'étude ;
• Participants atteints d'encéphalopathie de grade 2 ou supérieur, tel que défini par l'échelle de notation des directives de la Food and Drug Administration (FDA) sur les études pharmacocinétiques chez les participants ;
• Le participant a un shunt systémique portal ;
• Le participant présente des signes de syndrome hépatorénal ;
• Le participant a eu besoin d'un traitement pour saignement gastro-intestinal dans les 3 mois précédant l'enregistrement (les participants démontrant la procédure de baguage dans le mois précédant l'enregistrement peuvent être inclus à la discrétion de l'investigateur [ou de la personne désignée]);
• Le participant a eu besoin d'un nouveau médicament ou d'un changement de dose pour l'encéphalopathie hépatique dans les 3 mois précédant l'enregistrement, sauf approbation par l'investigateur (ou la personne désignée) ;
• Les participants qui ont besoin d'une paracentèse dans les 3 mois précédant l'enregistrement ou prévu au cours de l'étude ;
• Preuve clinique d'ascite modérée à sévère ;
• Tout signe de maladie hépatique évolutive (entre le dépistage et l'enregistrement) comme indiqué par les transaminases hépatiques, la phosphatase alcaline ou la gamma-glutamyl transférase, ou une aggravation ≥ 50 % de la bilirubine sérique ou du temps de prothrombine.