Farmakokinetická studie mitapivatu u účastníků se středně závažným jaterním poškozením ve srovnání s odpovídajícími zdravými kontrolními účastníky s normální funkcí jater

Kritéria pro zařazení:

Pro všechny účastníky -

• Věk: mezi 18 a 65 lety;
• Muži a ženy jakékoli rasy;
• Index tělesné hmotnosti (BMI) mezi 18,0 a 34,0 kilogramy na metr čtvereční (kg/m^2), včetně alespoň 50 kg tělesné hmotnosti;
• Během 3 měsíců před příjezdem až do dokončení následné návštěvy by neměly být používány výrobky obsahující tabák nebo nikotin;
• Mužští účastníci musí souhlasit s tím, že nebudou darovat sperma z check-inu do 90 dnů po dokončení následné návštěvy;
• Ženy ve fertilním věku budou souhlasit s užíváním antikoncepce;
• Schopnost porozumět požadavkům studie a ochotna podepsat informovaný souhlas před provedením jakýchkoli postupů souvisejících se studií a dodržovat omezení studie.

Pro účastníky s normální funkcí jater-

• Dobrý zdravotní stav, určený bez klinicky významných (CS) nálezů, jak určil zkoušející, z lékařské a chirurgické anamnézy, fyzikálního vyšetření, 12svodového EKG, měření vitálních funkcí a klinických laboratorních hodnocení (vrozená nehemolytická hyperbilirubinémie [např. Gilbertova syndromu na základě celkového a přímého bilirubinu] není přijatelný) při screeningu a kontrole;
• Elektrolyty v séru (sodík, draslík, chlorid, hydrogenuhličitan, hořčík a vápník) v normálních mezích, nebo pokud to zkoušející nepovažuje za CS v případě menších abnormalit;
• Odpovídající účastníkům se středně závažnou poruchou funkce jater v pohlaví, věku (±10 let) a BMI (±20 %).

Pro účastníky se středně těžkou poruchou funkce jater-

• Diagnóza chronické (≥ 3 měsíce před screeningem) a stabilní jaterní insuficience (žádné akutní epizody onemocnění nebo zhoršení jaterních funkcí) hodnocená zkoušejícím s klasifikačním skóre C-P 7 až 9 (střední poškození jater). Důkaz onemocnění jater by měl být potvrzen anamnézou;
• Mít v současnosti nebo v anamnéze alespoň 1 fyzickou známku odpovídající klinické diagnóze jaterní cirhózy;

• Kromě jaterní insuficience s rysy cirhózy jsou účastníci poškození jater v dobrém zdravotním stavu a klinicky stabilní na základě:

  • stabilní jaterní funkce je definována jako žádná nedávná [tj. během předchozích 14 dnů] změna CS ve stavu onemocnění podle klinického úsudku zkoušejícího (např. žádné zhoršení klinických příznaků poruchy funkce jater nebo žádné zhoršení celkového bilirubinu nebo protrombinu o více než 50 %).
  • hodnocení zkoušejícího včetně lékařské anamnézy a chirurgické anamnézy, definované kompletní fyzikální vyšetření, 12svodové EKG, vitální funkce a klinická laboratorní hodnocení (klinická chemie [včetně testů jaterních funkcí], hematologie, analýza moči, koagulační testy, testy funkce štítné žlázy) .
• Abnormální laboratorní hodnoty (jaterní a nehepatické) musí být klinicky přijatelné pro zkoušejícího (nebo pověřenou osobu);
• Účastníci, kteří potřebují souběžnou medikaci, která není během této studie zakázána, musí mít léčebný režim, který zkoušející považuje za stabilní. (např. žádná nová léčiva nebo významné změny dávek během 2 týdnů [nebo 5 poločasů, podle toho, co je delší] před podáním studovaného léčiva v den 1; během provádění studie se neočekávají žádné změny). Souběžně podávaná léčiva musí být přezkoumána a schválena zkoušejícím a lékařským monitorem Labcorp (nebo pověřenou osobou).
• Sekundární anémie po onemocnění jater bude přijatelná, pokud je hemoglobin ≥ 8 gramů na decilitr (g/dl) a příznaky anémie nejsou CS;
• Účastníci musí mít počet krevních destiček ≥35 × 10^9/l.

Kritéria vyloučení:

Pro všechny účastníky -

• přítomnost nebo historie jakékoli poruchy, která může bránit úspěšnému dokončení studie;
• Účastnice je těhotná nebo kojí;
• Významné akutní, nově vzniklé onemocnění (např. chřipka, gastroenteritida) během 2 týdnů před podáním dávky;
• Neschopnost spolknout léky;
• Má v anamnéze relevantní lékové a/nebo potravinové alergie (tj. alergie na studované léčivo nebo pomocné látky [mikrokrystalická celulóza, sodná sůl kroskarmelózy, stearylfumarát sodný, mannitol, stearát hořečnatý a filmový povlak Opadry Blue II [hypromelóza, oxid titaničitý, monohydrát laktózy, triacetin a FD&C Blue #2]);

• Chirurgická nebo lékařská anamnéza, která podle názoru zkoušejícího může potenciálně interferovat s absorpcí, distribucí, metabolismem a/nebo vylučováním studovaného léku. Účastníci, kteří podstoupili břišní operaci nebo jakýkoli jiný velký chirurgický zákrok během 6 měsíců před screeningem, nesmí být zapsáni; Vyšetřovatel by se měl řídit důkazy o kterékoli z následujících skutečností:

  1. Anamnéza syndromu zánětlivého střeva, gastritida, vředy, gastrointestinální nebo rektální krvácení během posledních 3 měsíců.
  2. Historie velkých operací gastrointestinálního traktu, jako je gastrektomie, gastroenterostomie nebo resekce střeva.
  3. Anamnéza poranění pankreatu nebo pankreatitidy v posledních 6 měsících; indikace zhoršené funkce/poranění pankreatu, jak je indikováno CS abnormální lipázou nebo amylázou.
  4. Anamnéza obstrukce moči nebo potíže s močením v posledních 3 měsících.
• Anamnéza nebo přítomnost jakéhokoli zhoubného nádoru, s výjimkou zhoubného nádoru, který byl kurativním způsobem léčen a u kterého Účastník nevykázal žádné známky onemocnění během 12 měsíců před screeningem. Karcinom jater v současnosti nebo v anamnéze, hepatorenální syndrom, operace portacaválního zkratu nebo pleurální výpotek. Malignita, včetně leukémie a lymfomu, během posledních 5 let. Účastníci s lokalizovaným, plně léčeným karcinomem kůže mohou být povoleni se souhlasem zkoušejícího (nebo zmocněnce);
• Potvrzený (např. 2 po sobě jdoucí měření) systolický krevní tlak >150 nebo 100 nebo 100 nebo

• Klinicky významná srdeční anamnéza nebo přítomnost nálezů na EKG podle zjištění zkoušejícího při screeningu a kontrole, včetně některého z následujících:

  1. Abnormální sinusový rytmus (srdeční frekvence [HR] nižší než 40 bpm a vyšší než 100 bpm)
  2. Rizikové faktory pro torsades de pointes (např. srdeční selhání, kardiomyopatie nebo rodinná anamnéza syndromu dlouhého QT intervalu)
  3. Syndrom nemocného sinu, atrioventrikulární blokáda druhého nebo třetího stupně infarktu myokardu, plicní kongesce, srdeční arytmie, prodloužený QT interval nebo poruchy vedení.
  4. QT interval korigovaný pro HR pomocí Fridericiina vzorce (QTcF) >450 milisekund (msec) (zdraví mužští účastníci) nebo >470 ms (zdravé ženy) nebo >480 ms pro účastníky s poruchou funkce jater; v případě, že je hodnota QTcF mimo referenční rozsah, bude potvrzena 2 opakovanými měřeními, která pak budou použita k výpočtu průměru z původní hodnoty a 2 opakovaných měření.
  5. QRS interval >110 ms, potvrzeno ručním přečtením.
  6. PR interval 220 msec.
  7. Opakované nebo časté synkopy nebo vazovagální epizody.
  8. Hypertenze, angina pectoris, bradykardie (pokud je vyšetřovatel posoudí jako CS) nebo závažné poruchy periferní arteriální cirkulace.
  9. Anamnéza autonomní dysfunkce.
• Má odhadovanou rychlost glomerulární filtrace
• Podání vakcíny proti koronavirovému onemocnění 2019 v posledních 14 dnech před podáním dávky;
• Má pozitivní test na těžký akutní respirační syndrom coronavirus 2; Poznámka: Testování bude provedeno podle postupů na místě;
• Má aktivní infekci vyžadující systémovou antimikrobiální léčbu kdykoli během období screeningu;
• je v současné době zařazen do jiné klinické studie nebo se účastnil jiné klinické studie, aby obdržel jakýkoli hodnocený nebo prodávaný přípravek nebo placebo během 4 týdnů (nebo 5 poločasů, podle toho, co je delší) nebo déle, jak to vyžadují místní předpisy před přihlášením;
• Anamnéza zneužívání alkoholu během 3 měsíců před screeningem a/nebo konzumace alkoholu >21 jednotek týdně u mužů a >14 jednotek u žen. Jedna jednotka alkoholu se rovná 12 uncí [oz] (360 ml) piva, 1 1/2 unce (45 ml) likéru nebo 5 uncí (150 ml) vína;
• Pozitivní test moči, dechu nebo krve na alkohol nebo pozitivní test na drogy v moči při screeningu a/nebo kontrole;
• Pozitivní screening na kotinin v moči a/nebo při check-inu (kuřáci budou definováni jako každý účastník, který nahlásí současné užívání tabáku a/nebo který má pozitivní test na kotinin v moči);
• Anamnéza nebo podezření na poruchu užívání léčivých látek před odbavením (včetně, ale bez omezení na: kanabinoidy, amfetaminy, metamfetaminy, 3,4-methylendioxy-N-methylamfetamin [extáze], opiáty, metadon, oxykodon, fencyklidin, kokain, kotinin, benzodiazepiny a barbituráty);
• požití potravin nebo nápojů obsahujících mák, sevillský pomeranč nebo grapefruit během 7 dnů před příjezdem a neochota zdržet se konzumace těchto potravin nebo nápojů v průběhu studie až do dokončení následné návštěvy;
• konzumace alkoholu počínaje 48 hodinami před check-inem a pokračovat až do dokončení následné návštěvy;
• konzumace produktů obsahujících kofein nebo xantin do 48 hodin před check-inem až do ukončení následné návštěvy;
• konzumace zeleniny z čeledi hořčice zelené (např. kapusta, brokolice, řeřicha, límcová zelenina, kedlubna, růžičková kapusta a hořčičná zelenina) nebo grilovaného masa po dobu 7 dnů před dávkováním až do dokončení následné návštěvy;
• Příjem krevních produktů do 2 měsíců před check-inem;
• Účastník daroval (nebo ztratil) ≥ 400 ml červených krvinek během 2 měsíců před screeningem, plazmu během 2 týdnů před screeningem nebo krevní destičky během 6 týdnů před screeningem; Účastník naplánoval darování jakýchkoli krevních produktů po screeningu do 3 měsíců po následné návštěvě;
• Účastníci jsou povinni zdržet se namáhavého cvičení od 7 dnů před příjezdem až do dokončení následné návštěvy a jinak budou během této doby udržovat běžnou úroveň fyzické aktivity (tj. nezahájí nový cvičební program ani se nezúčastní žádného neobvykle namáhavá fyzická námaha);
• Špatný periferní žilní přístup;
• Účastníci, kteří by se podle názoru zkoušejícího (nebo zmocněnce) neměli této studie účastnit;
• Pozitivní test na povrchový antigen hepatitidy B nebo virus lidské imunodeficience 1 nebo 2.

Pro účastníky s normální funkcí jater-

• Výsledky jaterních testů (alaninaminotransferáza, aspartátaminotransferáza, alkalická fosfatáza, albumin nebo celkový bilirubin) nad horní hranicí normálního a/nebo prodlouženého protrombinového času (výsledky lze jednou opakovat), při screeningu a kontrole, pokud se nepovažuje za CS schválený zkoušejícím (nebo pověřenou osobou);
• Má známou anamnézu nebo přítomnost onemocnění jater;
• Významná anamnéza nebo klinická manifestace jakékoli metabolické, alergické, dermatologické, jaterní, renální, hematologické, plicní, kardiovaskulární, gastrointestinální, neurologické nebo psychiatrické poruchy (jak určí zkoušející);
• Používá nebo zamýšlí používat jakékoli léky/produkty, o kterých je známo, že mění absorpci, metabolismus nebo eliminační procesy léků, včetně léků/produktů s pomalým uvolňováním, jakýchkoli volně prodejných léků nebo bylinných nebo výživových doplňků s výjimkou vitamínů, do 14 dnů (nebo 5 poločasů, podle toho, co je delší) před odbavením a do dokončení následné návštěvy, pokud to zkoušející (nebo pověřená osoba) nepovažuje za přijatelné;
• Použil během 30 dnů (nebo 5 poločasů, podle toho, co je delší) před podáním dávky nebo během studie jakékoli léky na předpis (kromě hormonální substituční terapie, perorální, implantabilní, transdermální, injekční nebo intrauterinní antikoncepce), včetně systémových antimikrobiálních terapií ( tj. prostřednictvím následné návštěvy);
• Pozitivní protilátka proti hepatitidě C;
• Diabetes mellitus v anamnéze.

Pro účastníky s poruchou funkce jater -

• Účastníci užívající silné a středně silné inhibitory cytochromu P450 (CYP) 3A, které nebyly vysazeny po dobu ≥ 5 dnů nebo v časovém rámci ekvivalentním 5 poločasům (podle toho, co je delší), nebo silné a středně silné induktory CYP3A, které nebyly vysazeny po dobu ≥ 4 týdny nebo časový rámec ekvivalentní 5 poločasům (podle toho, co je delší), před podáním studovaného léku;
• Účastníci s encefalopatií stupně 2 nebo vyšší, jak je definováno na stupnici hodnocení v pokynech Food and Drug Administration (FDA) pro farmakokinetické studie u účastníků;
• Účastník má portálový systémový zkrat;
• Účastník prokáže známky hepatorenálního syndromu;
• Účastník požadoval léčbu gastrointestinálního krvácení během 3 měsíců před přihlášením (účastníci, kteří prokáží proceduru páskování během 1 měsíce před přihlášením, mohou být zařazeni podle uvážení zkoušejícího [nebo pověřeného]);
• Účastník požadoval novou medikaci nebo změnu dávky pro jaterní encefalopatii do 3 měsíců před registrací, pokud to neschválí zkoušející (nebo pověřená osoba);
• Účastníci, kteří vyžadují paracentézu do 3 měsíců před přihlášením nebo plánovaní během studie;
• Klinický důkaz středního až těžkého ascitu;
• Jakékoli známky progresivního onemocnění jater (mezi screeningem a kontrolou), jak je indikováno jaterními transaminázami, alkalickou fosfatázou nebo gama-glutamyltransferázou, nebo ≥50% zhoršení sérového bilirubinu nebo protrombinového času.