Badanie farmakokinetyczne mitapivatu u uczestników z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby w porównaniu z dobranymi zdrowymi uczestnikami grupy kontrolnej z prawidłową czynnością wątroby

Kryteria przyjęcia:

Dla wszystkich uczestników-

• Wiek: od 18 do 65 lat;
• Mężczyźni i kobiety dowolnej rasy;
• Wskaźnik masy ciała (BMI) od 18,0 do 34,0 kilogramów na metr kwadratowy (kg/m^2), włącznie z co najmniej 50 kg masy ciała;
• Nie należy używać wyrobów zawierających tytoń lub nikotynę w ciągu 3 miesięcy poprzedzających zameldowanie do czasu zakończenia wizyty kontrolnej;
• Uczestnicy płci męskiej muszą wyrazić zgodę na nieoddawanie nasienia od momentu zameldowania do 90 dni po zakończeniu wizyty kontrolnej;
• Kobiety w wieku rozrodczym zgodzą się na stosowanie antykoncepcji;
• Zdolny do zrozumienia wymagań badania i gotowy do podpisania formularza świadomej zgody przed przeprowadzeniem jakichkolwiek procedur związanych z badaniem oraz do przestrzegania ograniczeń badania.

Dla uczestników z prawidłową czynnością wątroby-

• W dobrym stanie zdrowia, stwierdzonym na podstawie braku istotnych klinicznie (CS) wyników, określonych przez badacza, na podstawie wywiadu lekarskiego i chirurgicznego, badania fizykalnego, 12-odprowadzeniowego EKG, pomiarów parametrów życiowych i klinicznych ocen laboratoryjnych (wrodzona hiperbilirubinemia niehemolityczna [np. podejrzenie zespołu Gilberta na podstawie bilirubiny całkowitej i bezpośredniej] jest niedopuszczalna) podczas badania przesiewowego i odprawy;
• Elektrolity w surowicy (sód, potas, chlorki, wodorowęglany, magnez i wapń) mieszczą się w granicach normy lub jeśli w ocenie badacza nie zostały uznane za CS w przypadku drobnych nieprawidłowości;
• Dopasowano do uczestników z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby pod względem płci, wieku (±10 lat) i BMI (±20%).

Dla uczestników z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby-

• Rozpoznanie przewlekłej (≥3 miesiące przed badaniem przesiewowym) i stabilnej niewydolności wątroby (brak ostrych epizodów choroby lub pogorszenia czynności wątroby), ocenione przez badacza z oceną C-P od 7 do 9 (umiarkowane zaburzenia czynności wątroby). Dowody na chorobę wątroby powinny być potwierdzone wywiadem lekarskim;
• Mieć obecnie lub w przeszłości co najmniej 1 objaw fizyczny zgodny z kliniczną diagnozą marskości wątroby;

• Poza niewydolnością wątroby z cechami marskości, uczestnicy z niewydolnością wątroby są w dobrym stanie zdrowia i stabilni klinicznie na podstawie:

  • stabilna czynność wątroby jest zdefiniowana jako brak niedawnej [tj. w ciągu ostatnich 14 dni] CS zmiany statusu choroby zgodnie z kliniczną oceną badacza (np. brak pogorszenia klinicznych objawów zaburzenia czynności wątroby lub brak pogorszenia stężenia bilirubiny całkowitej lub protrombiny o więcej niż 50%).
  • ocena badacza, w tym przegląd historii medycznej i chirurgicznej, określone pełne badanie fizykalne, 12-odprowadzeniowe EKG, parametry życiowe i kliniczne oceny laboratoryjne (chemia kliniczna [w tym testy czynności wątroby], hematologia, analiza moczu, testy krzepnięcia, testy czynności tarczycy) .
• Nieprawidłowe wartości laboratoryjne (wątrobowe i pozawątrobowe) muszą być klinicznie akceptowalne przez badacza (lub osobę wyznaczoną);
• Uczestnicy, którzy potrzebują jednocześnie leków, które nie są zabronione podczas tego badania, muszą mieć schemat leczenia uznany przez badacza za stabilny. (np. brak nowych leków lub istotnych zmian w dawkowaniu (dawkach) w ciągu 2 tygodni [lub 5 okresów półtrwania, w zależności od tego, który okres jest dłuższy] przed podaniem badanego leku w dniu 1; nie oczekuje się żadnych zmian podczas prowadzenia badania). Jednoczesne leki muszą zostać sprawdzone i zatwierdzone przez badacza i monitora medycznego Labcorp (lub osobę wyznaczoną).
• Niedokrwistość wtórna do choroby wątroby będzie akceptowalna, jeśli stężenie hemoglobiny wynosi ≥8 gramów na decylitr (g/dl), a objawy niedokrwistości nie są CS;
• Uczestnicy muszą mieć liczbę płytek krwi ≥35 × 10^9/l.

Kryteria wyłączenia:

Dla wszystkich uczestników-

• Obecność lub historia jakichkolwiek zaburzeń, które mogą uniemożliwić pomyślne ukończenie badania;
• Uczestnik jest w ciąży lub karmi piersią;
• Znacząca ostra choroba o nowym początku (np. grypa, zapalenie żołądka i jelit) w ciągu 2 tygodni przed podaniem dawki;
• Niemożność połknięcia leku;
• Ma historię alergii na leki i/lub pokarmy (tj. uczulenie na badany lek lub substancje pomocnicze [celuloza mikrokrystaliczna, kroskarmeloza sodowa, stearylofumaran sodu, mannitol, stearynian magnezu i powłoka Opadry Blue II [hypromeloza, dwutlenek tytanu, monohydrat laktozy, triacetyna i FD&C Blue #2]);

• Historia chirurgiczna lub medyczna, która w opinii badacza może potencjalnie wpływać na wchłanianie, dystrybucję, metabolizm i/lub wydalanie badanego leku. Uczestnicy, którzy przeszli operację jamy brzusznej lub jakąkolwiek inną poważną operację chirurgiczną w ciągu 6 miesięcy przed badaniem przesiewowym, nie mogą być rejestrowani; Badacz powinien kierować się dowodami potwierdzającymi którekolwiek z poniższych:

  1. Historia zespołu zapalnego jelit, zapalenia błony śluzowej żołądka, wrzodów, krwawienia z przewodu pokarmowego lub odbytu w ciągu ostatnich 3 miesięcy.
  2. Historia dużych operacji przewodu pokarmowego, takich jak gastrektomia, gastroenterostomia lub resekcja jelita.
  3. Historia uszkodzenia trzustki lub zapalenia trzustki w ciągu ostatnich 6 miesięcy; oznaki upośledzonej funkcji/uszkodzenia trzustki, na co wskazuje nieprawidłowa aktywność lipazy lub amylazy kortykosteroidów.
  4. Historia niedrożności dróg moczowych lub trudności w oddawaniu moczu w ciągu ostatnich 3 miesięcy.
• Historia lub obecność jakiegokolwiek nowotworu złośliwego, z wyjątkiem nowotworu złośliwego, który został wyleczony i w przypadku którego Uczestnik nie wykazywał żadnych objawów choroby w ciągu 12 miesięcy przed badaniem przesiewowym. Obecny lub przebyty rak wątroby, zespół wątrobowo-nerkowy, operacja przetoki wrotnej lub wysięk opłucnowy. Choroba nowotworowa, w tym białaczka i chłoniak, w ciągu ostatnich 5 lat. Uczestnicy ze zlokalizowanym, w pełni wyleczonym rakiem skóry mogą zostać dopuszczeni do udziału w badaniu za zgodą badacza (lub osoby wyznaczonej);
• Potwierdzone (np. 2 kolejne pomiary) skurczowe ciśnienie krwi >150 lub 100 lub 100 lub

• Klinicznie istotna historia kardiologiczna lub obecność zapisów EKG określonych przez badacza podczas badania przesiewowego i odprawy, w tym którekolwiek z poniższych:

  1. Nieprawidłowy rytm zatokowy (tętno [HR] niższe niż 40 uderzeń na minutę i wyższe niż 100 uderzeń na minutę)
  2. Czynniki ryzyka torsades de pointes (np. niewydolność serca, kardiomiopatia lub zespół wydłużonego odstępu QT w rodzinie)
  3. Zespół chorego węzła zatokowego, blok przedsionkowo-komorowy drugiego lub trzeciego stopnia zawał mięśnia sercowego, przekrwienie płuc, zaburzenia rytmu serca, wydłużony odstęp QT lub zaburzenia przewodzenia.
  4. Odstęp QT skorygowany o HR za pomocą wzoru Fridericia (QTcF) >450 milisekund (ms) (zdrowi mężczyźni) lub >470 ms (zdrowe kobiety) lub >480 ms dla uczestników z zaburzeniami czynności wątroby; w przypadku, gdy wartość QTcF jest poza zakresem referencyjnym, zostanie to potwierdzone przez 2 powtórzone pomiary, które następnie zostaną wykorzystane do obliczenia średniej z pierwotnej wartości i 2 powtórzonych pomiarów.
  5. Odstęp QRS >110 ms, potwierdzony ręcznym odczytem.
  6. Odstęp PR 220 ms.
  7. Powtarzające się lub częste epizody omdlenia lub wazowagalne.
  8. Nadciśnienie, dławica piersiowa, bradykardia (jeśli badacz ocenił jako CS) lub ciężkie zaburzenia krążenia w tętnicach obwodowych.
  9. Historia dysfunkcji autonomicznych.
• Oszacował współczynnik przesączania kłębuszkowego
• Podanie szczepionki przeciwko chorobie koronawirusowej 2019 w ciągu ostatnich 14 dni przed dawkowaniem;
• Ma pozytywny wynik testu na obecność koronawirusa zespołu ostrej niewydolności oddechowej 2; Uwaga: Testy zostaną przeprowadzone zgodnie z procedurami obowiązującymi na miejscu;
• Ma aktywną infekcję wymagającą ogólnoustrojowej terapii przeciwdrobnoustrojowej w dowolnym momencie okresu przesiewowego;
• jest obecnie zapisany lub brał udział w innym badaniu klinicznym, aby otrzymać jakikolwiek badany lub wprowadzony na rynek produkt lub placebo w ciągu 4 tygodni (lub 5 okresów półtrwania, w zależności od tego, który okres jest dłuższy) lub dłużej, zgodnie z lokalnymi przepisami, przed odprawą;
• Historia nadużywania alkoholu w ciągu 3 miesięcy przed badaniem przesiewowym i/lub spożywanie alkoholu >21 jednostek tygodniowo dla mężczyzn i >14 jednostek tygodniowo dla kobiet. Jedna jednostka alkoholu to 12 uncji [oz] (360 ml) piwa, 1 1/2 uncji (45 ml) likieru lub 5 uncji (150 ml) wina;
• Pozytywny wynik badania moczu, wydychanego powietrza lub krwi na obecność alkoholu lub pozytywny wynik testu na obecność narkotyków w moczu podczas badania przesiewowego i/lub odprawy;
• Pozytywny wynik testu przesiewowego na obecność kotyniny w moczu i/lub przy zameldowaniu (palacze będą definiowani jako każdy uczestnik, który zgłasza aktualne palenie tytoniu i/lub ma pozytywny wynik testu na obecność kotyniny w moczu);
• Historia lub podejrzenie zaburzeń związanych z używaniem substancji czynnych przed zameldowaniem (w tym między innymi: kannabinoidy, amfetaminy, metamfetaminy, 3,4-metylenodioksy-N-metyloamfetamina [ecstasy], opiaty, metadon, oksykodon, fencyklidyna, kokaina, kotynina, benzodiazepiny i barbiturany);
• Spożycie żywności lub napojów zawierających mak, sewilską pomarańczę lub grejpfrut w ciągu 7 dni przed odprawą i brak chęci powstrzymania się od spożycia tej żywności lub napojów przez cały okres badania, aż do zakończenia wizyty kontrolnej;
• Spożywanie alkoholu, rozpoczynające się 48 godzin przed zameldowaniem i trwające do zakończenia wizyty kontrolnej;
• Spożywanie produktów zawierających kofeinę lub ksantynę w ciągu 48 godzin przed zameldowaniem do czasu zakończenia wizyty kontrolnej;
• Spożywanie warzyw z rodziny musztardowatych (np. jarmuż, brokuły, rukiew wodna, kapusta włoska, kalarepa, brukselka, gorczyca) lub pieczonego mięsa przez 7 dni przed podaniem dawki do zakończenia wizyty kontrolnej;
• Odbiór produktów krwiopochodnych w ciągu 2 miesięcy przed zameldowaniem;
• Uczestnik oddał (lub stracił) ≥ 400 ml czerwonych krwinek w ciągu 2 miesięcy przed badaniem przesiewowym, osocza w ciągu 2 tygodni przed badaniem przesiewowym lub płytek krwi w ciągu 6 tygodni przed badaniem przesiewowym; Uczestnik zaplanował oddawanie jakichkolwiek produktów krwiopochodnych po badaniu przesiewowym do 3 miesięcy po wizycie kontrolnej;
• Uczestnicy są zobowiązani do powstrzymania się od forsownych ćwiczeń od 7 dni przed zameldowaniem do zakończenia wizyty kontrolnej i pozostaną w tym czasie na normalnym poziomie aktywności fizycznej (tj. nie będą rozpoczynać nowego programu ćwiczeń ani uczestniczyć w żadnych niezwykle intensywny wysiłek fizyczny);
• Słaby dostęp do żył obwodowych;
• Uczestnicy, którzy w opinii badacza (lub osoby wyznaczonej) nie powinni brać udziału w tym badaniu;
• Dodatni wynik testu na obecność antygenu powierzchniowego wirusa zapalenia wątroby typu B lub ludzkiego wirusa niedoboru odporności 1 lub 2.

Dla uczestników z prawidłową czynnością wątroby-

• Wyniki testów wątrobowych (aminotransferaza alaninowa, aminotransferaza asparaginianowa, fosfataza zasadowa, albumina lub bilirubina całkowita) powyżej górnej granicy normy i/lub przedłużonego czasu protrombinowego (wyniki mogą być powtórzone jeden raz), podczas badania przesiewowego i odprawy, chyba że uznano, że nie jest to CS zatwierdzone przez badacza (lub osobę wyznaczoną);
• Ma znaną historię lub obecność choroby wątroby;
• Znacząca historia lub objawy kliniczne jakichkolwiek zaburzeń metabolicznych, alergicznych, dermatologicznych, wątrobowych, nerek, hematologicznych, płucnych, sercowo-naczyniowych, żołądkowo-jelitowych, neurologicznych lub psychiatrycznych (określonych przez badacza);
• Używa lub zamierza stosować jakiekolwiek leki/produkty, o których wiadomo, że zmieniają wchłanianie, metabolizm lub procesy eliminacji leków, w tym leki/produkty o powolnym uwalnianiu, wszelkie leki dostępne bez recepty lub suplementy ziołowe lub odżywcze z wyjątkiem witamin, w ciągu 14 dni (lub 5 okresów półtrwania, w zależności od tego, który z tych okresów jest dłuższy) przed odprawą i do zakończenia wizyty kontrolnej, chyba że badacz (lub osoba wyznaczona) uzna to za dopuszczalne;
• stosowała jakiekolwiek leki na receptę (z wyjątkiem hormonalnej terapii zastępczej, doustnych, wszczepialnych, przezskórnych, wstrzykiwanych lub domacicznych środków antykoncepcyjnych), w tym ogólnoustrojowe terapie przeciwdrobnoustrojowe, w ciągu 30 dni (lub 5 okresów półtrwania, w zależności od tego, który okres jest dłuższy) przed podaniem dawki lub w trakcie badania ( tj. poprzez wizytę kontrolną);
• Pozytywne przeciwciała przeciwko wirusowemu zapaleniu wątroby typu C;
• Historia cukrzycy.

Dla uczestników z zaburzeniami czynności wątroby-

• Uczestnicy otrzymujący silne i umiarkowane inhibitory cytochromu P450 (CYP) 3A, których nie przerywano przez ≥5 dni lub okres odpowiadający 5 okresom półtrwania (w zależności od tego, który okres jest dłuższy) lub silne i umiarkowane induktory CYP3A, których nie przerywano przez ≥ 4 tygodnie lub okres odpowiadający 5 okresom półtrwania (w zależności od tego, który okres jest dłuższy) przed podaniem badanego leku;
• Uczestnicy z encefalopatią stopnia 2 lub wyższego, zgodnie ze skalą ocen w wytycznych Agencji ds. Żywności i Leków (FDA) dotyczących badań farmakokinetycznych u uczestników;
• Uczestnik ma zastawkę ogólnoustrojową portalu;
• Uczestnik wykazuje objawy zespołu wątrobowo-nerkowego;
• Uczestnik wymagał leczenia krwawienia z przewodu pokarmowego w ciągu 3 miesięcy przed zgłoszeniem (uczestnicy, którzy wykażą się wykonaniem bandażowania w ciągu 1 miesiąca przed zgłoszeniem, mogą zostać włączeni według uznania badacza [lub osoby wyznaczonej]);
• Uczestnik wymagał nowego leku lub zmiany dawki z powodu encefalopatii wątrobowej w ciągu 3 miesięcy przed odprawą, chyba że badacz (lub osoba wyznaczona) wyraził na to zgodę;
• Uczestnicy, którzy wymagają paracentezy w ciągu 3 miesięcy przed zameldowaniem lub planowanych w trakcie badania;
• Dowody kliniczne umiarkowanego do ciężkiego wodobrzusza;
• Jakiekolwiek objawy postępującej choroby wątroby (między badaniem przesiewowym a rejestracją), na co wskazuje aktywność aminotransferaz wątrobowych, fosfatazy alkalicznej lub gamma-glutamylotransferazy lub pogorszenie o ≥50% stężenia bilirubiny w surowicy lub czasu protrombinowego.