En farmakokinetisk undersøgelse af Mitapivat hos deltagere med moderat nedsat leverfunktion sammenlignet med matchede sunde kontroldeltagere med normal leverfunktion

Inklusionskriterier:

Til alle deltagere-

• Alder: mellem 18 og 65 år;
• Mænd og kvinder af enhver race;
• Kropsmasseindeks (BMI) mellem 18,0 og 34,0 kg pr. kvadratmeter (kg/m^2), inklusive med mindst 50 kg kropsvægt;
• Der bør ikke være brug af tobaks- eller nikotinholdige produkter inden for 3 måneder før check-in, indtil opfølgningsbesøget er afsluttet.
• Mandlige deltagere skal acceptere ikke at donere sæd fra check-in indtil 90 dage efter afslutningen af ​​opfølgningsbesøget;
• Kvinder i den fødedygtige alder vil acceptere at bruge prævention;
• Er i stand til at forstå kravene til undersøgelsen og er villig til at underskrive en informeret samtykkeformular, før undersøgelsesrelaterede procedurer udføres, og til at overholde undersøgelsesbegrænsningerne.

For deltagere med normal leverfunktion-

• Ved godt helbred, bestemt af ingen klinisk signifikante (CS) fund, som bestemt af investigator, fra medicinsk og kirurgisk historie, fysisk undersøgelse, 12-aflednings-EKG, målinger af vitale tegn og kliniske laboratorieevalueringer (medfødt ikke-hæmolytisk hyperbilirubinæmi [f.eks. mistanke] af Gilberts syndrom baseret på total og direkte bilirubin] er ikke acceptabelt) ved screening og check-in;
• Serumelektrolytter (natrium, kalium, chlorid, bicarbonat, magnesium og calcium) inden for normale grænser eller, hvis det anses for ikke at være CS af investigatorens vurdering i tilfælde af mindre abnormiteter;
• Matchet til deltagere med moderat nedsat leverfunktion i køn, alder (±10 år) og BMI (±20%).

For deltagere med moderat nedsat leverfunktion-

• Diagnose af kronisk (≥3 måneder før screening) og stabil leverinsufficiens (ingen akutte episoder med sygdom eller forringelse af leverfunktionen) vurderet af investigator med en C-P klassifikationsscore på 7 til 9 (moderat leverinsufficiens). Beviser for leversygdom bør bekræftes af medicinsk historie;
• Har aktuel eller en historie med mindst 1 fysisk tegn i overensstemmelse med en klinisk diagnose af levercirrhose;

• Bortset fra leverinsufficiens med træk ved cirrhose, er deltagere med nedsat leverfunktion ved godt helbred og klinisk stabile baseret på:

  • stabil leverfunktion er defineret som ingen nylig [dvs. inden for de foregående 14 dage] CS-ændring i sygdomsstatus ifølge investigatorens kliniske vurdering (f.eks. ingen forværring af kliniske tegn på nedsat leverfunktion eller ingen forværring af total bilirubin eller protrombin med mere end 50 %).
  • investigatorens vurdering, herunder sygehistorie og gennemgang af kirurgisk historie, en defineret fuldstændig fysisk undersøgelse, 12-aflednings-EKG, vitale tegn og kliniske laboratorieevalueringer (klinisk kemi [inklusive leverfunktionstests], hæmatologi, urinanalyse, koagulationstest, thyreoideafunktionstests) .
• Unormale laboratorieværdier (hepatiske og ikke-hepatiske) skal være klinisk acceptable af investigator (eller udpeget);
• Deltagere, der har behov for samtidig medicin, som ikke er forbudt i løbet af denne undersøgelse, skal have en medicinbehandling, der anses for at være stabil af investigator. (f.eks. ingen nye lægemidler eller væsentlige ændringer i dosering(er) inden for 2 uger [eller 5 halveringstider, alt efter hvad der er længst] før indgivelse af undersøgelseslægemiddel på dag 1; ingen ændringer forventes under undersøgelsens gennemførelse). Samtidig medicin skal gennemgås og godkendes af investigatoren og Labcorps medicinske monitor (eller udpeget).
• Anæmi sekundær til leversygdom vil være acceptabel, hvis hæmoglobin er ≥8 gram pr. deciliter (g/dL), og anæmisymptomer ikke er CS;
• Deltagerne skal have et trombocyttal ≥35 × 10^9/L.

Ekskluderingskriterier:

Til alle deltagere-

• Tilstedeværelse eller historie af enhver lidelse, der kan forhindre en vellykket gennemførelse af undersøgelsen;
• Deltageren er gravid eller ammer;
• Betydelig akut, nyopstået sygdom (f.eks. influenza, gastroenteritis) inden for 2 uger før dosering;
• Manglende evne til at sluge medicin;
• Har en historie med relevante lægemidler og/eller fødevareallergier (dvs. allergi over for undersøgelseslægemiddel eller hjælpestoffer [mikrokrystallinsk cellulose, croscarmellosenatrium, natriumstearylfumarat, mannitol, magnesiumstearat og Opadry Blue II-filmbelægningen [hypromellose, titaniumdioxid, lactosemonohydrat, triacetin og FD&C Blue #2]);

• Kirurgisk eller medicinsk historie, der efter investigatorens mening potentielt kan interferere med studiets lægemiddelabsorption, distribution, metabolisme og/eller udskillelse. Deltagere, der har gennemgået abdominal kirurgi eller andre større kirurgiske indgreb inden for 6 måneder før screening, må ikke tilmeldes; Efterforskeren bør være vejledt af bevis for et af følgende:

  1. Anamnese med inflammatorisk tarmsyndrom, gastritis, sår, gastrointestinal eller rektal blødning inden for de seneste 3 måneder.
  2. Anamnese med større mave-tarmkanaloperationer såsom gastrektomi, gastroenterostomi eller tarmresektion.
  3. Anamnese med pancreasskade eller pancreatitis inden for de seneste 6 måneder; indikationer på svækket bugspytkirtelfunktion/-skade som angivet ved CS unormal lipase eller amylase.
  4. Anamnese med urinobstruktion eller problemer med tømning inden for de seneste 3 måneder.
• Anamnese eller tilstedeværelse af enhver malignitet, med undtagelse af en malignitet, der er blevet behandlet kurativt, og for hvilken deltageren ikke har vist tegn på sygdom inden for 12 måneder før screening. Aktuel eller historie med leverkarcinom, hepatorenalt syndrom, portacaval-shuntoperation eller pleural effusion. Malignitet, herunder leukæmi og lymfom, inden for de sidste 5 år. Deltagere med lokaliseret, fuldt behandlet karcinom i huden kan tillades med efterforskerens (eller udpegede) godkendelse;
• Bekræftet (f.eks. 2 på hinanden følgende målinger) systolisk blodtryk >150 eller 100 eller 100 eller

• Klinisk signifikant hjertehistorie eller tilstedeværelse af EKG-fund som bestemt af investigator ved screening og check-in, inklusive et af følgende:

  1. Unormal sinusrytme (puls [HR] lavere end 40 bpm og højere end 100 bpm)
  2. Risikofaktorer for torsades de pointes (f.eks. hjertesvigt, kardiomyopati eller familiehistorie med lang QT-syndrom)
  3. Syg sinus-syndrom, anden eller tredje grads atrioventrikulær blokering af myokardieinfarkt, lungekongestion, hjertearytmi, forlænget QT-interval eller ledningsabnormiteter.
  4. QT-interval korrigeret for HR ved hjælp af Fridericias formel (QTcF) >450 millisekunder (msec) (raske mandlige deltagere) eller >470 msec (raske kvindelige deltagere) eller >480 msec for leversvage deltagere; i tilfælde af at en QTcF-værdi er uden for referenceområdet, vil den blive bekræftet af 2 gentagne målinger, som derefter vil blive brugt til at beregne et gennemsnit ud fra den oprindelige værdi og de 2 gentagne målinger.
  5. QRS-interval >110 msek, bekræftet ved manuel overlæsning.
  6. PR-interval 220 msek.
  7. Gentagne eller hyppige synkope- eller vasovagale episoder.
  8. Hypertension, angina, bradykardi (hvis det vurderes som CS af investigator) eller alvorlige perifere arterielle kredsløbsforstyrrelser.
  9. Historie om autonom dysfunktion.
• Har estimeret glomerulær filtrationshastighed
• Administration af en coronavirus sygdom 2019-vaccine inden for de seneste 14 dage før dosering;
• Har en positiv test for alvorligt akut respiratorisk syndrom coronavirus 2; Bemærk: Testning vil blive udført i henhold til stedets procedurer;
• Har en aktiv infektion, der kræver systemisk antimikrobiel behandling på et hvilket som helst tidspunkt i screeningsperioden;
• Er i øjeblikket tilmeldt eller har deltaget i et andet klinisk studie for at modtage ethvert forsøgs- eller markedsført produkt eller placebo inden for 4 uger (eller 5 halveringstider, alt efter hvad der er længst) eller længere som krævet af lokale regler før check-in;
• Anamnese med alkoholmisbrug inden for 3 måneder før screening og/eller alkoholforbrug på >21 enheder om ugen for mænd og >14 enheder for kvinder. En enhed alkohol svarer til 360 ml øl, 45 ml spiritus eller 150 ml vin;
• Positiv urin-, åndedræts- eller blodprøve for alkohol eller positiv urinmedicinsk screening ved screening og/eller check-in;
• Positiv urin cotinin test screening og/eller ved check-in (rygere vil blive defineret som enhver deltager, der rapporterer aktuelt tobaksforbrug og/eller som har en positiv urin cotinin test);
• Anamnese eller mistanke om brug af aktive stoffer før check-in (herunder, men ikke begrænset til: cannabinoider, amfetaminer, metamfetaminer, 3,4-methylendioxy-N-methylamfetamin [ecstasy], opiater, metadon, oxycodon, phencyclidin, kokain, cotinin, benzodiazepiner og barbiturater);
• Indtagelse af valmuefrø-, appelsin- eller grapefrugtholdige fødevarer eller drikkevarer inden for 7 dage før check-in og ikke villig til at afholde sig fra indtagelse af disse fødevarer eller drikkevarer under hele undersøgelsen, indtil opfølgningsbesøget er afsluttet;
• Alkoholforbrug, startende 48 timer før check-in og fortsætter indtil afslutningen af ​​opfølgningsbesøget;
• Indtagelse af koffein- eller xanthinholdige produkter inden for 48 timer før check-in indtil afslutningen af ​​opfølgningsbesøget;
• Indtagelse af grøntsager fra den sennepsgrønne familie (f.eks. grønkål, broccoli, brøndkarse, collard greens, kålrabi, rosenkål og sennepsgrønt) eller charbroiled kød i 7 dage før dosering indtil afslutningen af ​​opfølgningsbesøget;
• Modtagelse af blodprodukter inden for 2 måneder før check-in;
• Deltageren har doneret (eller mistet) ≥ 400 ml røde blodlegemer inden for 2 måneder før screening, plasma inden for 2 uger før screening eller blodplader inden for 6 uger før screening; Deltageren har planlagt donation af eventuelle blodprodukter efter screening indtil 3 måneder efter opfølgningsbesøget;
• Deltagerne er forpligtet til at afstå fra anstrengende træning fra 7 dage før check-in indtil afslutningen af ​​opfølgningsbesøget og vil ellers opretholde deres normale fysiske aktivitetsniveau i dette tidsrum (dvs. vil ikke påbegynde et nyt træningsprogram eller deltage i evt. usædvanligt anstrengende fysisk anstrengelse);
• Dårlig perifer venøs adgang;
• Deltagere, som efter investigatorens (eller den udpegede) mening ikke bør deltage i denne undersøgelse;
• Positivt hepatitis B overfladeantigen eller human immundefektvirus 1 eller 2 test.

For deltagere med normal leverfunktion-

• Levertestresultater (alaninaminotransferase, aspartataminotransferase, alkalisk phosphatase, albumin eller total bilirubin) over den øvre grænse for normal og/eller forlænget protrombintid (resultaterne kan gentages én gang), ved screening og check-in, medmindre det anses for ikke at være CS godkendt af efterforskeren (eller udpeget);
• Har en kendt historie eller tilstedeværelse af leversygdom;
• Signifikant historie eller klinisk manifestation af enhver metabolisk, allergisk, dermatologisk, hepatisk, nyre-, hæmatologisk, pulmonal, kardiovaskulær, gastrointestinal, neurologisk eller psykiatrisk lidelse (som bestemt af investigator);
• Bruger eller har til hensigt at bruge medicin/produkter, der vides at ændre lægemiddelabsorption, metabolisme eller eliminationsprocesser, herunder medicin/produkter med langsom frigivelse, håndkøbsmedicin eller naturlægemidler eller kosttilskud med undtagelse af vitaminer, inden for 14 dage (eller 5 halveringstider, alt efter hvad der er længst) før check-in og indtil afslutning af opfølgningsbesøget, medmindre investigatoren (eller den udpegede) vurderer det acceptabelt;
• Har brugt nogen form for receptpligtig medicin (undtagen hormonerstatningsterapi, orale, implanterbare, transdermale, injicerbare eller intrauterine præventionsmidler), inklusive systemiske antimikrobielle terapier, inden for 30 dage (eller 5 halveringstider, alt efter hvad der er længst) før dosering eller under undersøgelsen ( dvs. gennem opfølgningsbesøget);
• Positivt hepatitis C-antistof;
• Historie om diabetes mellitus.

For deltagere med nedsat leverfunktion-

• Deltagere, der får stærke og moderate cytokrom P450 (CYP) 3A-hæmmere, som ikke er blevet stoppet i ≥5 dage eller en tidsramme svarende til 5 halveringstider (alt efter hvad der er længst), eller stærke og moderate CYP3A-inducere, der ikke er blevet stoppet i ≥ 4 uger eller en tidsramme svarende til 5 halveringstider (alt efter hvad der er længst), før administration af undersøgelseslægemidlet;
• Deltagere med grad 2 eller højere encefalopati, som defineret af karakterskalaen i Food and Drug Administration (FDA) vejledning om PK-undersøgelser hos deltagere;
• Deltageren har en portal systemisk shunt;
• Deltager viser tegn på hepatorenalt syndrom;
• Deltageren har krævet behandling for gastrointestinal blødning inden for de 3 måneder før check-in (Deltagere, der demonstrerer båndprocedure inden for 1 måned før check-in, kan inkluderes efter investigator [eller udpegede]s skøn);
• Deltageren har krævet ny medicin eller en ændring i dosis for hepatisk encefalopati inden for 3 måneder før check-in, medmindre det er godkendt af investigator (eller udpeget);
• Deltagere, der kræver paracentese inden for 3 måneder før check-in eller planlagt under undersøgelsen;
• Klinisk tegn på moderat til svær ascites;
• Ethvert tegn på progressiv leversygdom (mellem screening og check-in) som angivet ved levertransaminaser, alkalisk fosfatase eller gamma-glutamyltransferase eller en ≥50 % forværring af serumbilirubin eller protrombintid.