Eine pharmakokinetische Studie zu Mitapivat bei Teilnehmern mit mäßiger Leberfunktionsstörung im Vergleich zu passenden gesunden Kontrollteilnehmern mit normaler Leberfunktion

Einschlusskriterien:

Für alle Teilnehmer-

• Alter: zwischen 18 und 65 Jahren;
• Männer und Frauen jeder Rasse;
• Body-Mass-Index (BMI) zwischen 18,0 und 34,0 Kilogramm pro Quadratmeter (kg/m^2), inklusive bei mindestens 50 kg Körpergewicht;
• Innerhalb von 3 Monaten vor dem Check-in bis zum Abschluss des Nachsorgebesuchs sollten keine tabak- oder nikotinhaltigen Produkte verwendet werden;
• Männliche Teilnehmer müssen zustimmen, vom Check-in bis 90 Tage nach Abschluss des Nachsorgebesuchs kein Sperma zu spenden;
• Frauen im gebärfähigen Alter stimmen der Anwendung von Verhütungsmitteln zu;
• In der Lage, die Anforderungen der Studie zu verstehen und bereit, eine Einwilligungserklärung zu unterzeichnen, bevor studienbezogene Verfahren durchgeführt werden, und die Studienbeschränkungen einzuhalten.

Für Teilnehmer mit normaler Leberfunktion-

• Bei guter Gesundheit, bestimmt durch keine klinisch signifikanten (CS) Befunde, wie vom Prüfarzt festgestellt, aus medizinischer und chirurgischer Anamnese, körperlicher Untersuchung, 12-Kanal-EKG, Vitalzeichenmessungen und klinischen Laboruntersuchungen (angeborene nichthämolytische Hyperbilirubinämie [z. B. Verdacht des Gilbert-Syndroms basierend auf Gesamt- und direktem Bilirubin] ist nicht akzeptabel) beim Screening und Check-in;
• Serumelektrolyte (Natrium, Kalium, Chlorid, Bikarbonat, Magnesium und Kalzium) innerhalb normaler Grenzen oder wenn sie im Fall von geringfügigen Anomalien vom Prüfarzt als nicht CS eingestuft werden;
• Abgestimmt auf Teilnehmer mit mäßig eingeschränkter Leberfunktion in Bezug auf Geschlecht, Alter (±10 Jahre) und BMI (±20 %).

Für Teilnehmer mit mäßiger Leberfunktionsstörung-

• Diagnose einer chronischen (≥ 3 Monate vor dem Screening) und stabilen Leberinsuffizienz (keine akuten Krankheitsschübe oder Verschlechterung der Leberfunktion), wie vom Prüfarzt mit einem C-P-Klassifikationswert von 7 bis 9 (mäßige Leberfunktionsstörung) bewertet. Hinweise auf eine Lebererkrankung sollten durch die Krankengeschichte bestätigt werden;
• Aktuelle oder eine Vorgeschichte von mindestens 1 körperlichen Anzeichen haben, die mit einer klinischen Diagnose einer Leberzirrhose übereinstimmen;

• Abgesehen von einer Leberinsuffizienz mit Merkmalen einer Zirrhose sind die Teilnehmer mit Leberfunktionsstörung bei guter Gesundheit und klinisch stabil, basierend auf:

  • stabile Leberfunktion ist definiert als keine kürzliche [d. h. innerhalb der vorangegangenen 14 Tage] CS-Änderung des Krankheitsstatus gemäß der klinischen Beurteilung des Prüfarztes (z. B. keine Verschlechterung der klinischen Anzeichen einer Leberfunktionsstörung oder keine Verschlechterung des Gesamtbilirubins oder Prothrombins um mehr). als 50 %).
  • die Beurteilung des Prüfarztes, einschließlich Anamnese und chirurgischer Anamnese, eine definierte vollständige körperliche Untersuchung, 12-Kanal-EKG, Vitalfunktionen und klinische Laboruntersuchungen (klinische Chemie [einschließlich Leberfunktionstests], Hämatologie, Urinanalyse, Gerinnungstests, Schilddrüsenfunktionstests) .
• Abnormale Laborwerte (hepatisch und nicht hepatisch) müssen vom Prüfarzt (oder Beauftragten) klinisch akzeptabel sein;
• Teilnehmer, die begleitende Medikamente benötigen, die während dieser Studie nicht verboten sind, müssen ein Medikationsschema haben, das vom Prüfarzt als stabil angesehen wird. (z. B. keine neuen Medikamente oder signifikante Änderungen der Dosierung(en) innerhalb von 2 Wochen [oder 5 Halbwertszeiten, je nachdem, was länger ist] vor der Verabreichung des Studienmedikaments an Tag 1; keine Änderungen während der Studiendurchführung erwartet). Begleitmedikationen müssen vom Prüfarzt und dem medizinischen Monitor (oder Beauftragten) von Labcorp überprüft und genehmigt werden.
• Eine Anämie als Folge einer Lebererkrankung ist akzeptabel, wenn der Hämoglobinwert ≥8 Gramm pro Deziliter (g/dl) beträgt und die Anämiesymptome nicht CS sind;
• Die Teilnehmer müssen eine Thrombozytenzahl von ≥35 × 10^9/L haben.

Ausschlusskriterien:

Für alle Teilnehmer-

• Vorhandensein oder Vorgeschichte einer Störung, die den erfolgreichen Abschluss der Studie verhindern könnte;
• Die Teilnehmerin ist schwanger oder stillt;
• Signifikante akute, neu aufgetretene Erkrankung (z. B. Grippe, Gastroenteritis) innerhalb von 2 Wochen vor der Verabreichung;
• Unfähigkeit, Medikamente zu schlucken;
• Hat eine Vorgeschichte relevanter Arzneimittel- und/oder Nahrungsmittelallergien (d. h. Allergie gegen das Studienarzneimittel oder Hilfsstoffe [mikrokristalline Cellulose, Croscarmellose-Natrium, Natriumstearylfumarat, Mannit, Magnesiumstearat und die Opadry Blue II-Filmbeschichtung [Hypromellose, Titandioxid, Lactosemonohydrat, Triacetin und FD&C Blue #2]);

• Chirurgische oder medizinische Vorgeschichte, die nach Ansicht des Prüfarztes möglicherweise die Aufnahme, Verteilung, den Metabolismus und/oder die Ausscheidung des Studienarzneimittels beeinträchtigen kann. Teilnehmer, die sich innerhalb von 6 Monaten vor dem Screening einer Bauchoperation oder einem anderen größeren chirurgischen Eingriff unterzogen haben, dürfen nicht eingeschrieben werden; Der Ermittler sollte sich von Beweisen für Folgendes leiten lassen:

  1. Vorgeschichte von entzündlichem Darmsyndrom, Gastritis, Geschwüren, gastrointestinalen oder rektalen Blutungen innerhalb der letzten 3 Monate.
  2. Vorgeschichte größerer Magen-Darm-Operationen wie Gastrektomie, Gastroenterostomie oder Darmresektion.
  3. Vorgeschichte einer Pankreasverletzung oder Pankreatitis in den letzten 6 Monaten; Anzeichen einer eingeschränkten Pankreasfunktion/-verletzung, wie durch CS-abnormale Lipase oder Amylase angezeigt.
  4. Vorgeschichte von Harnwegsobstruktion oder Schwierigkeiten bei der Entleerung in den letzten 3 Monaten.
• Anamnese oder Vorhandensein einer bösartigen Erkrankung, mit Ausnahme einer bösartigen Erkrankung, die kurativ behandelt wurde und für die der Teilnehmer innerhalb von 12 Monaten vor dem Screening keine Anzeichen einer Erkrankung gezeigt hat. Aktuelles oder früheres Leberkarzinom, hepatorenales Syndrom, portokavale Shunt-Operation oder Pleuraerguss. Malignität, einschließlich Leukämie und Lymphom, innerhalb der letzten 5 Jahre. Teilnehmer mit lokalisiertem, vollständig behandeltem Hautkarzinom können mit Genehmigung des Prüfers (oder Beauftragten) zugelassen werden;
• Bestätigter (z. B. 2 aufeinanderfolgende Messungen) systolischer Blutdruck >150 oder 100 oder 100 oder

• Klinisch signifikante Herzanamnese oder Vorhandensein von EKG-Befunden, wie vom Prüfarzt beim Screening und Check-in festgestellt, einschließlich einer der folgenden:

  1. Anormaler Sinusrhythmus (Herzfrequenz [HR] niedriger als 40 bpm und höher als 100 bpm)
  2. Risikofaktoren für Torsades de Pointes (z. B. Herzinsuffizienz, Kardiomyopathie oder Familienanamnese mit Long-QT-Syndrom)
  3. Sick-Sinus-Syndrom, atrioventrikulärer Block zweiten oder dritten Grades, Myokardinfarkt, Lungenstauung, Herzrhythmusstörungen, verlängertes QT-Intervall oder Leitungsstörungen.
  4. HF-korrigiertes QT-Intervall unter Verwendung der Fridericia-Formel (QTcF) > 450 Millisekunden (ms) (gesunde männliche Teilnehmer) oder > 470 ms (gesunde weibliche Teilnehmer) oder > 480 ms für Teilnehmer mit eingeschränkter Leberfunktion; Falls ein QTcF-Wert außerhalb des Referenzbereichs liegt, wird er durch 2 Wiederholungsmessungen bestätigt, die dann verwendet werden, um einen Mittelwert aus dem ursprünglichen Wert und den 2 Wiederholungsmessungen zu berechnen.
  5. QRS-Intervall >110 ms, bestätigt durch manuelles Überlesen.
  6. PR-Intervall 220 ms.
  7. Wiederholte oder häufige Synkopen oder vasovagale Episoden.
  8. Bluthochdruck, Angina pectoris, Bradykardie (falls vom Prüfarzt als CS beurteilt) oder schwere periphere arterielle Durchblutungsstörungen.
  9. Geschichte der autonomen Dysfunktion.
• Hat eine geschätzte glomeruläre Filtrationsrate
• Verabreichung eines Impfstoffs gegen die Coronavirus-Krankheit 2019 in den letzten 14 Tagen vor der Verabreichung;
• Hat einen positiven Test auf schweres akutes respiratorisches Syndrom Coronavirus 2; Hinweis: Die Tests werden gemäß den Verfahren vor Ort durchgeführt;
• Hat zu irgendeinem Zeitpunkt während des Screeningzeitraums eine aktive Infektion, die eine systemische antimikrobielle Therapie erfordert;
• Ist derzeit in eine andere klinische Studie eingeschrieben oder hat an einer anderen klinischen Studie teilgenommen, um innerhalb von 4 Wochen (oder 5 Halbwertszeiten, je nachdem, welcher Zeitraum länger ist) oder länger, wie von den örtlichen Vorschriften vorgeschrieben, vor dem Check-in ein Prüf- oder Vermarktungsprodukt oder Placebo zu erhalten;
• Vorgeschichte von Alkoholmissbrauch innerhalb von 3 Monaten vor dem Screening und / oder Alkoholkonsum von > 21 Einheiten pro Woche für Männer und > 14 Einheiten für Frauen. Eine Einheit Alkohol entspricht 12 Unzen [oz] (360 ml) Bier, 1 1/2 oz (45 ml) Spirituosen oder 5 oz (150 ml) Wein;
• Positiver Urin-, Atem- oder Bluttest auf Alkohol oder positiver Urin-Drogentest beim Screening und/oder Check-in;
• Positives Urin-Cotinin-Test-Screening und/oder beim Check-in (Raucher werden als jeder Teilnehmer definiert, der aktuellen Tabakkonsum angibt und/oder der einen positiven Urin-Cotinin-Test hat);
• Vorgeschichte oder Verdacht auf eine Störung des Wirkstoffkonsums vor dem Check-in (einschließlich, aber nicht beschränkt auf: Cannabinoide, Amphetamine, Methamphetamine, 3,4-Methylendioxy-N-methylamphetamin [Ecstasy], Opiate, Methadon, Oxycodon, Phencyclidin, Kokain, Cotinin, Benzodiazepine und Barbiturate);
• Einnahme von Mohn-, Sevilla-Orangen- oder Grapefruit-haltigen Lebensmitteln oder Getränken innerhalb von 7 Tagen vor dem Check-in und nicht bereit, den Verzehr dieser Lebensmittel oder Getränke während der gesamten Studie bis zum Abschluss des Nachuntersuchungsbesuchs zu unterlassen;
• Alkoholkonsum, der 48 Stunden vor dem Check-in beginnt und bis zum Abschluss des Folgebesuchs andauert;
• Konsum von koffein- oder xanthinhaltigen Produkten innerhalb von 48 Stunden vor dem Check-in bis zum Abschluss des Kontrollbesuchs;
• Verzehr von Gemüse der senfgrünen Familie (z. B. Grünkohl, Brokkoli, Brunnenkresse, Blattkohl, Kohlrabi, Rosenkohl und Senfgrün) oder gegrilltem Fleisch für 7 Tage vor der Einnahme bis zum Abschluss des Nachsorgebesuchs;
• Erhalt von Blutprodukten innerhalb von 2 Monaten vor dem Check-in;
• Der Teilnehmer hat innerhalb von 2 Monaten vor dem Screening ≥ 400 ml rote Blutkörperchen gespendet (oder verloren), Plasma innerhalb von 2 Wochen vor dem Screening oder Blutplättchen innerhalb von 6 Wochen vor dem Screening; Der Teilnehmer hat die Spende von Blutprodukten nach dem Screening bis 3 Monate nach dem Nachsorgetermin geplant;
• Die Teilnehmer müssen ab 7 Tage vor dem Check-in bis zum Abschluss des Nachsorgebesuchs auf anstrengende Übungen verzichten und während dieser Zeit ihr normales Maß an körperlicher Aktivität beibehalten (d.h. sie werden kein neues Trainingsprogramm beginnen oder an einem teilnehmen ungewöhnlich anstrengende körperliche Anstrengung);
• Schlechter peripherer venöser Zugang;
• Teilnehmer, die nach Meinung des Prüfarztes (oder Beauftragten) nicht an dieser Studie teilnehmen sollten;
• Positives Hepatitis-B-Oberflächenantigen oder Test auf humanes Immundefizienzvirus 1 oder 2.

Für Teilnehmer mit normaler Leberfunktion-

• Lebertestergebnisse (Alaninaminotransferase, Aspartataminotransferase, alkalische Phosphatase, Albumin oder Gesamtbilirubin) oberhalb der Obergrenze der normalen und/oder verlängerten Prothrombinzeit (Ergebnisse können einmal wiederholt werden), beim Screening und beim Check-in, sofern nicht als CS erachtet vom Ermittler (oder Beauftragten) genehmigt;
• Hat eine bekannte Vorgeschichte oder das Vorhandensein einer Lebererkrankung;
• Signifikante Anamnese oder klinische Manifestation einer metabolischen, allergischen, dermatologischen, hepatischen, renalen, hämatologischen, pulmonalen, kardiovaskulären, gastrointestinalen, neurologischen oder psychiatrischen Störung (wie vom Prüfarzt festgestellt);
• Innerhalb von 14 Tagen Medikamente/Produkte verwendet oder beabsichtigt zu verwenden, von denen bekannt ist, dass sie die Absorption, den Stoffwechsel oder die Ausscheidungsprozesse von Medikamenten verändern, einschließlich Medikamente/Produkte mit langsamer Freisetzung, frei verkäufliche Medikamente oder Kräuter- oder Nahrungsergänzungsmittel mit Ausnahme von Vitaminen (oder 5 Halbwertszeiten, je nachdem, welcher Zeitraum länger ist) vor dem Check-in und bis zum Abschluss des Nachsorgebesuchs, es sei denn, der Prüfer (oder Beauftragte) hält dies für akzeptabel;
• Hat verschreibungspflichtige Medikamente (ausgenommen Hormonersatztherapie, orale, implantierbare, transdermale, injizierbare oder intrauterine Kontrazeptiva), einschließlich systemischer antimikrobieller Therapien, innerhalb von 30 Tagen (oder 5 Halbwertszeiten, je nachdem, was länger ist) vor der Dosierung oder während der Studie verwendet ( dh durch den Folgebesuch);
• Positiver Hepatitis-C-Antikörper;
• Vorgeschichte von Diabetes mellitus.

Für Teilnehmer mit eingeschränkter Leberfunktion-

• Teilnehmer, die starke und mäßige Cytochrom P450 (CYP) 3A-Inhibitoren erhalten, die für ≥ 5 Tage oder einen Zeitraum von 5 Halbwertszeiten (je nachdem, welcher Wert länger ist) nicht abgesetzt wurden, oder starke und mäßige CYP3A-Induktoren, die für ≥ nicht abgesetzt wurden 4 Wochen oder ein Zeitrahmen, der 5 Halbwertszeiten entspricht (je nachdem, welcher Zeitraum länger ist), vor der Verabreichung des Studienmedikaments;
• Teilnehmer mit Enzephalopathie Grad 2 oder höher gemäß der Einstufungsskala in den Leitlinien der Food and Drug Administration (FDA) zu PK-Studien bei Teilnehmern;
• Der Teilnehmer hat einen systemischen Portal-Shunt;
• Der Teilnehmer weist Anzeichen eines hepatorenalen Syndroms auf;
• Der Teilnehmer benötigte innerhalb von 3 Monaten vor dem Check-in eine Behandlung wegen Magen-Darm-Blutungen (Teilnehmer, die innerhalb von 1 Monat vor dem Check-in das Banding-Verfahren demonstrieren, können nach Ermessen des Prüfarztes [oder Beauftragten] eingeschlossen werden);
• Der Teilnehmer hat innerhalb von 3 Monaten vor dem Check-in neue Medikamente oder eine Dosisänderung für hepatische Enzephalopathie benötigt, es sei denn, der Prüfarzt (oder Beauftragte) hat dies genehmigt;
• Teilnehmer, die innerhalb von 3 Monaten vor dem Check-in oder während der Studie geplant eine Parazentese benötigen;
• Klinischer Nachweis von mäßigem bis schwerem Aszites;
• Alle Anzeichen einer fortschreitenden Lebererkrankung (zwischen Screening und Check-in), wie durch Lebertransaminasen, alkalische Phosphatase oder Gamma-Glutamyltransferase oder eine ≥50%ige Verschlechterung der Serumbilirubin- oder Prothrombinzeit angezeigt.