Hyperferritinemia-ehdokasgeeni (HyFerr)

Ferritiini on kaikkialla esiintyvä proteiini, joka pystyy varastoimaan rautaa solun sytosoliin. Sytosolinen ferritiini koostuu kahdesta alayksiköstä, kevyestä ketjusta (L-ferritiini) ja raskaasta ketjusta (H-ferritiini), jotka kokoontuvat eri suhteissa muodostaen apo-ferritiinikuoria. Ferritiinin nanokuoret koostuvat 24 L- ja H-ketjun alayksiköstä, jotka muodostavat ontelon, johon solunsisäinen rauta kerätään. Varastoitu rauta vapautuu ja tulee saataville solujen tarpeisiin ferritiinin hajoamisen myötä. Ferritiini voi sitoa, hapettaa ja varastoida jopa 4500 Fe(II)-atomia, mikä estää raudan välittämän oksidatiivisen stressin. Tämä saavutetaan säätelemällä ferritiinin synteesiä solun rautapitoisuuden ja oksidatiivisen stressin mukaan sekä transkription jälkeisellä (IRE-säätelyproteiinijärjestelmän (IRP) kautta) että transkription tasolla. Veressä on pieniä määriä ferritiiniä, ja se koostuu ferritiini L:stä, L:n glykosyloidusta muodosta, jota kutsutaan ferritiini G:ksi, ja jäämiä ferritiini H:sta. Sitä erittävät pääasiassa makrofagit, hepatosyytit ja lymfoidisolut, mutta useimmat sen erittymisen näkökohdat jäävät tuntemattomiksi. Seerumin ferritiinillä on laaja kliininen käyttökelpoisuus ensisijaisesti solunsisäisten rautavarastojen indikaattorina.

Seerumin ferritiinin nousuun on monia syitä, mukaan lukien primaariset ja sekundaariset raudan ylikuormitushäiriöt, mutta myös tilat, joissa seerumin ferritiini lisääntyy suhteettomasti elimistön rautavarastoihin nähden, kuten krooninen maksasairaus, tulehdus- ja aineenvaihduntahäiriöt, joita havaitaan usein kliinisissä olosuhteissa. . Siksi hyperferritinemian diagnoosi edellyttää systemaattista strategiaa, joka sisältää henkilökohtaisen ja perheen historian, biokemialliset ja instrumentaaliset testit. Lisäksi ferritiinisynteesin säätelyn muutokset, jotka johtuvat raudalle herkän elementin L-ferritiinin (IRE) mutaatioista, aiheuttavat perinnöllisen hyperferritinemiakaihioireyhtymän (HHCS), perinnöllisen sairauden, jolle on tunnusomaista kohonnut seerumin ferritiini ilman raudan liikakuormitusta ja varhainen molemminpuolisen taudin alkaminen. kaihi. Äskettäin on raportoitu toisesta hallitsevasta geneettisen hyperferritinemian muodosta ilman raudan ylikuormitusta tai kaihia. Näillä potilailla on havaittu aminohapposubstituutiot asemissa 26, 27 ja 30 heterotsygoottisessa tilassa L-ferritiini A -kierteessä. Tuloksena oleva ferritiini näyttää epätavallisen herkkää glykosylaatiolle, mikä johtaa seerumin glykosyloituneen ferritiinin arvoihin jatkuvasti > 90 %. Syytä näihin ferritiinin mutanttimuotoihin liittyvän hyperferritinemian ja hyperglykosylaation kehittymiseen ei ole osoitettu. Se liittyy luultavasti lisääntyneeseen erittymiseen, mutta voi myös vaikuttaa puhdistuman viivästymiseen. Jotkut hyperferritinemiatapaukset ovat edelleen selittämättömiä, ja tällä hetkellä tuntematon ehdokasgeeni, jonka uskomme tunnistaneemme ehdokasgeenien joukosta, on validoitava suuremmassa ryhmässä, jolla on luetellut ominaisuudet.

Tutkimuksen ensisijaisena tavoitteena on sekvensoida kandidaattigeeni, joka on ilmennyt aiemmista tutkimuksista mutatoituneena potilailla, joilla on samat kliiniset ominaisuudet.

Toissijaisena tavoitteena on sisällyttää ehdokasgeeni rutiininomaiseen geneettiseen diagnoosiin potilailla, joilla on hyperferritinemia ilman kudoksen raudan ylikuormitusta.

Tutkimus kestää noin 12 kuukautta sen ajan, joka tarvitaan vielä määrittelemättömän geneettisen diagnoosin omaavien potilaiden toipumiseen, potilaskertomusten analysointiin ja San Gerardon sairaalan sytogenetiikan ja lääketieteellisen genetiikan laboratorioon tallennetun DNA-näytteen tutkimukseen sekä geneettiseen analyysiin. Seuraavan sukupolven sekvensointi. Vaikka tutkimus on ajatukseltaan yksinkertainen, se vaatii erittäin huolellista pääsyn ja valittujen potilaiden seurannan järjestämistä, mikä edellyttää hankkeelle omistautuneen tutkimuspäällikön läsnäoloa.