Hyperferritinémie Candidate Gen (HyFerr)

Feritin je všudypřítomný protein schopný ukládat železo v buněčném cytosolu. Cytosolický feritin se skládá ze dvou podjednotek, lehkého řetězce (L-feritin) a těžkého řetězce (H-feritin), které se skládají v různých poměrech za vzniku apo-feritinu. Feritinové nanočástice se skládají z 24 podjednotek L- a H-řetězců, které vytvářejí dutinu, ve které se shromažďuje intracelulární železo. Uložené železo se uvolňuje a zpřístupňuje pro potřeby buněk degradací feritinu. Feritin může vázat, oxidovat a uchovávat až 4500 atomů Fe(II), čímž zabraňuje oxidačnímu stresu zprostředkovanému železem. Toho je dosaženo regulací syntézy feritinu podle obsahu buněčného železa a oxidačního stresu jak na post-transkripční úrovni (prostřednictvím systému regulačního proteinu reagujícího na železo (IRE) (IRP), tak na úrovni transkripce. Malá množství feritinu jsou přítomna v krvi a sestávají z feritinu L, glykosylované formy L nazývané feritin G, a stop feritinu H. Je vylučován především makrofágy, hepatocyty a lymfoidními buňkami, ale většina aspektů jeho sekrece zůstává neznámá. Sérový feritin má široké klinické využití především jako indikátor intracelulárních zásob železa.

Příčiny zvýšeného sérového feritinu jsou četné, včetně primárních a sekundárních poruch přetížení železem, ale také stavů, kdy je hladina sérového feritinu zvýšena neúměrně k zásobám železa v těle, jako jsou chronické onemocnění jater, zánětlivé a metabolické poruchy, které jsou často pozorovány v klinické praxi. . Proto diagnóza hyperferritinémie vyžaduje systematickou strategii zahrnující osobní a rodinnou anamnézu, biochemické a instrumentální testy. Kromě toho změny v regulaci syntézy feritinu v důsledku mutací prvku L-feritinu citlivého na železo (IRE) způsobují hereditární hyperferritinemický kataraktový syndrom (HHCS), dědičné onemocnění charakterizované zvýšeným sérovým feritinem bez přetížení železem a časným nástupem bilaterálního šedý zákal. Nedávno byla hlášena druhá dominantní forma genetické hyperferritinémie bez přetížení železem nebo katarakty. U těchto pacientů byly nalezeny substituce aminokyselin na pozicích 26, 27 a 30 v heterozygotním stavu ve šroubovici L-feritinu A. Výsledný feritin se zdá být neobvykle náchylný ke glykosylaci, což vede k hodnotám glykosylovaného feritinu v séru trvale > 90 %. Důvod pro rozvoj hyperferitinémie a hyperglykosylace spojené s těmito mutantními formami feritinu nebyl stanoven. Pravděpodobně souvisí se zvýšenou sekrecí, ale může také přispívat k opožděné clearance. Některé případy hyperferritinémie stále zůstávají nevysvětlené a v současnosti neznámý kandidátní gen, o kterém si myslíme, že jsme ho identifikovali mezi kandidátními geny, musí být ověřen na větší populaci subjektů s uvedenými charakteristikami.

Primárním cílem studie je sekvenovat kandidátní gen, který vzešel z předchozích studií jako mutovaný u pacientů se stejnými klinickými rysy.

Sekundárním cílem je zahrnutí kandidátního genu do rutinní genetické diagnózy jedinců s hyperferitinémií bez přetížení tkání železem.

Studie potrvá asi 12 měsíců, což je doba potřebná pro zotavení pacientů s dosud nedefinovanou genetickou diagnózou, analýzu lékařských záznamů a výzkum vzorku DNA uloženého v Laboratoři cytogenetiky a lékařské genetiky nemocnice San Gerardo a genetickou analýzu Sekvenování nové generace. Studie, i když je svou myšlenkou jednoduchá, vyžaduje velmi pečlivou organizaci přístupu a sledování vybraných pacientů, kteří vyžadují přítomnost manažera studie věnovaného projektu.