Gene Candidato à Hiperferritinemia (HyFerr)

A ferritina é uma proteína ubíqua capaz de armazenar ferro no citosol celular. A ferritina citosólica consiste em duas subunidades, a cadeia leve (L-ferritina) e a cadeia pesada (H-ferritina) que se agrupam em diferentes proporções para formar as conchas de apo-ferritina. As nanocascas de ferritina consistem em 24 subunidades das cadeias L e H que criam uma cavidade na qual o ferro intracelular é coletado. O ferro armazenado é liberado e disponibilizado para as necessidades celulares pela degradação da ferritina. A ferritina pode ligar, oxidar e armazenar até 4.500 átomos de Fe(II), evitando o estresse oxidativo mediado pelo ferro. Isso é obtido regulando a síntese de ferritina de acordo com o teor de ferro celular e o estresse oxidativo nos níveis pós-transcricional (através do sistema de proteína reguladora do elemento responsivo ao ferro (IRE) (IRP)) e transcricional). Pequenas quantidades de ferritina estão presentes no sangue e consistem em ferritina L, uma forma glicosilada de L chamada ferritina G e traços de ferritina H. É secretada principalmente por macrófagos, hepatócitos e células linfóides, mas a maioria dos aspectos de sua secreção permanece desconhecida. A ferritina sérica tem ampla utilidade clínica principalmente como um indicador dos estoques intracelulares de ferro.

As causas do aumento da ferritina sérica são numerosas, incluindo distúrbios primários e secundários de sobrecarga de ferro, mas também condições nas quais a ferritina sérica aumenta desproporcionalmente aos estoques de ferro do corpo, como doença hepática crônica, distúrbios inflamatórios e metabólicos que são frequentemente observados no cenário clínico . Portanto, o diagnóstico de hiperferritinemia requer uma estratégia sistemática, incluindo história pessoal e familiar, testes bioquímicos e instrumentais. Além disso, alterações na regulação da síntese de ferritina devido a mutações no elemento sensível ao ferro L-ferritina (IRE) causam síndrome da catarata por hiperferritinemia hereditária (SHHCS), uma doença hereditária caracterizada por ferritina sérica elevada sem sobrecarga de ferro e início precoce de catarata. Recentemente, foi relatada uma segunda forma dominante de hiperferritinemia genética sem sobrecarga de ferro ou catarata. Substituições de aminoácidos nas posições 26, 27 e 30 no estado heterozigoto na hélice da L-ferritina A foram encontradas nesses pacientes. A ferritina resultante parece excepcionalmente suscetível à glicosilação, levando a valores séricos de ferritina glicosilada consistentemente > 90%. A razão para o desenvolvimento de hiperferritinemia e hiperglicosilação associada a essas formas mutantes de ferritina não foi estabelecida. Provavelmente está relacionado ao aumento da secreção, mas também pode contribuir para o atraso na depuração. Alguns casos de hiperferritinemia ainda permanecem sem explicação, e o gene candidato atualmente desconhecido que pensamos ter identificado entre os genes candidatos precisa ser validado em uma população maior de indivíduos com as características listadas.

O objetivo primário do estudo é sequenciar o gene candidato que emergiu de estudos anteriores como mutado em pacientes com as mesmas características clínicas.

O objetivo secundário é incluir o gene candidato no diagnóstico genético de rotina de indivíduos com hiperferritinemia sem sobrecarga tecidual de ferro.

O estudo terá duração de cerca de 12 meses o tempo necessário para a recuperação de pacientes com diagnóstico genético ainda não definido, análise de prontuários e pesquisa da amostra de DNA armazenada no Laboratório de Citogenética e Genética Médica do Hospital San Gerardo e análise genética por Sequenciamento de próxima geração. O estudo, embora simples em sua ideia, requer uma organização muito cuidadosa de acesso e acompanhamento de pacientes selecionados que exigem a presença de um gerente de estudo dedicado ao projeto.