Ген-кандидат гиперферритинемии (HyFerr)

Ферритин представляет собой повсеместно распространенный белок, способный депонировать железо в цитозоле клетки. Цитозольный ферритин состоит из двух субъединиц, легкой цепи (L-ферритин) и тяжелой цепи (Н-ферритин), которые собираются в разных пропорциях, образуя апоферритиновые оболочки. Нанооболочки ферритина состоят из 24 субъединиц L- и H-цепей, которые создают полость, в которой собирается внутриклеточное железо. Накопленное железо высвобождается и становится доступным для клеточных нужд путем деградации ферритина. Ферритин может связывать, окислять и хранить до 4500 атомов Fe(II), предотвращая опосредованный железом окислительный стресс. Это достигается путем регуляции синтеза ферритина в соответствии с содержанием клеточного железа и окислительного стресса как на посттранскрипционном (через систему Iron Responsive Element (IRE) - регуляторный белок (IRP)) так и на транскрипционном уровне. Небольшие количества ферритина присутствуют в крови и состоят из ферритина L, гликозилированной формы L, называемой ферритином G, и следов ферритина Н. Он секретируется главным образом макрофагами, гепатоцитами и лимфоидными клетками, но большинство аспектов его секреции остаются неизвестными. Сывороточный ферритин имеет широкое клиническое значение, прежде всего, как индикатор внутриклеточных запасов железа.

Причины повышения уровня ферритина в сыворотке многочисленны, включая первичные и вторичные нарушения перегрузки железом, а также состояния, при которых уровень ферритина в сыворотке увеличивается непропорционально запасам железа в организме, такие как хронические заболевания печени, воспалительные и метаболические нарушения, которые часто наблюдаются в клинических условиях. . Поэтому диагностика гиперферритинемии требует систематической стратегии, включающей личный и семейный анамнез, биохимические и инструментальные тесты. Кроме того, изменения в регуляции синтеза ферритина из-за мутаций в чувствительном к железу элементе L-ферритине (IRE) вызывают синдром наследственной гиперферритинемической катаракты (HHCS), наследственное заболевание, характеризующееся повышенным уровнем ферритина в сыворотке крови без перегрузки железом и ранним началом двусторонней катаракты. катаракта. Недавно сообщалось о второй доминирующей форме генетической гиперферритинемии без перегрузки железом или катаракты. У этих пациентов обнаружены аминокислотные замены в положениях 26, 27 и 30 в гетерозиготном состоянии в спирали L-ферритина А. Образовавшийся ферритин оказывается необычно чувствительным к гликозилированию, что приводит к постоянному значению гликозилированного ферритина в сыворотке >90%. Причина развития гиперферритинемии и гипергликозилирования, связанных с этими мутантными формами ферритина, не установлена. Вероятно, это связано с повышенной секрецией, но также может способствовать замедлению клиренса. Некоторые случаи гиперферритинемии до сих пор остаются необъяснимыми, и неизвестный в настоящее время ген-кандидат, который, как мы думаем, мы идентифицировали среди генов-кандидатов, должен быть проверен на большей популяции субъектов с перечисленными характеристиками.

Основная цель исследования состоит в том, чтобы секвенировать ген-кандидат, появившийся в результате предыдущих исследований, как мутировавший у пациентов с такими же клиническими признаками.

Второй целью является включение гена-кандидата в рутинную генетическую диагностику субъектов с гиперферритинемией без перегрузки тканей железом.

Исследование продлится около 12 месяцев, время, необходимое для восстановления пациентов с еще не установленным генетическим диагнозом, анализа медицинских карт и исследования образца ДНК, хранящегося в Лаборатории цитогенетики и медицинской генетики больницы Сан-Херардо, и генетического анализа Секвенирование следующего поколения. Исследование, хотя и простое по своей идее, требует очень тщательной организации доступа и наблюдения за выбранными пациентами, что требует присутствия ответственного за проект руководителя исследования.