Gen kandydujący na hiperferrytynemię (HyFerr)

Ferrytyna jest wszechobecnym białkiem zdolnym do magazynowania żelaza w cytozolu komórki. Ferrytyna cytosolowa składa się z dwóch podjednostek, łańcucha lekkiego (L-ferrytyna) i łańcucha ciężkiego (H-ferrytyna), które łączą się w różnych proporcjach, tworząc otoczki apo-ferrytyny. Nanopowłoki ferrytyny składają się z 24 podjednostek łańcuchów L i H, które tworzą wnękę, w której gromadzi się żelazo wewnątrzkomórkowe. Zmagazynowane żelazo jest uwalniane i udostępniane na potrzeby komórkowe w wyniku degradacji ferrytyny. Ferrytyna może wiązać, utleniać i przechowywać do 4500 atomów Fe(II), zapobiegając stresowi oksydacyjnemu, w którym pośredniczy żelazo. Osiąga się to poprzez regulację syntezy ferrytyny zgodnie z zawartością żelaza w komórkach i stresem oksydacyjnym zarówno na poziomie potranskrypcyjnym (poprzez układ białka regulującego IRP (IRE)), jak i transkrypcyjnym. Niewielkie ilości ferrytyny są obecne we krwi i składają się z ferrytyny L, glikozylowanej formy L zwanej ferrytyną G oraz śladowych ilości ferrytyny H. Jest wydzielany głównie przez makrofagi, hepatocyty i komórki limfoidalne, ale większość aspektów jego wydzielania pozostaje nieznana. Ferrytyna w surowicy ma szerokie zastosowanie kliniczne przede wszystkim jako wskaźnik wewnątrzkomórkowych zapasów żelaza.

Istnieje wiele przyczyn zwiększonego poziomu ferrytyny w surowicy, w tym pierwotne i wtórne zaburzenia związane z przeciążeniem żelazem, ale także stany, w których poziom ferrytyny w surowicy jest zwiększony nieproporcjonalnie do zapasów żelaza w organizmie, takie jak przewlekła choroba wątroby, choroby zapalne i zaburzenia metaboliczne, które często obserwuje się w warunkach klinicznych . Dlatego rozpoznanie hiperferrytynemii wymaga systematycznej strategii obejmującej wywiad osobisty i rodzinny, testy biochemiczne i instrumentalne. Ponadto zmiany w regulacji syntezy ferrytyny spowodowane mutacjami we wrażliwym na żelazo elemencie L-ferrytyna (IRE) powodują zespół dziedzicznej hiperferrytynemii zaćmy (HHCS), dziedziczną chorobę charakteryzującą się podwyższoną ferrytyną w surowicy bez przeciążenia żelazem i wczesnym początkiem obustronnej zaćma. Ostatnio zgłoszono drugą dominującą postać genetycznej hiperferrytynemii bez przeładowania żelazem lub zaćmy. U tych pacjentów stwierdzono substytucje aminokwasów w pozycjach 26, 27 i 30 w stanie heterozygotycznym helisy L-ferrytyny A. Powstała ferrytyna wydaje się niezwykle podatna na glikozylację, co prowadzi do stałych wartości glikozylowanej ferrytyny w surowicy >90%. Przyczyna rozwoju hiperferrytynemii i hiperglikozylacji związanej z tymi zmutowanymi formami ferrytyny nie została ustalona. Jest to prawdopodobnie związane ze zwiększonym wydzielaniem, ale może również przyczyniać się do opóźnionego klirensu. Niektóre przypadki hiperferrytynemii nadal pozostają niewyjaśnione, a obecnie nieznany gen kandydujący, który naszym zdaniem zidentyfikowaliśmy wśród genów kandydujących, musi zostać zweryfikowany w większej populacji osób o wymienionych cechach.

Głównym celem badania jest sekwencjonowanie genu kandydującego, który wyłonił się z poprzednich badań jako zmutowany u pacjentów z tymi samymi cechami klinicznymi.

Drugim celem jest włączenie genu kandydującego do rutynowej diagnostyki genetycznej osób z hiperferrytynemią bez tkankowego przeciążenia żelazem.

Badanie potrwa około 12 miesięcy, czyli czasu potrzebnego na powrót do zdrowia pacjentów z nieustaloną jeszcze diagnozą genetyczną, analizę dokumentacji medycznej i badania próbki DNA przechowywanej w Laboratorium Cytogenetyki i Genetyki Medycznej Szpitala San Gerardo oraz analizę genetyczną przez Sekwencjonowanie nowej generacji. Badanie, choć proste w swojej idei, wymaga bardzo starannej organizacji dostępu i monitorowania wybranych pacjentów, co wymaga obecności dedykowanego do projektu kierownika badania.