Hyperferritinemi kandidatgen (HyFerr)

Ferritin er et allestedsnærværende protein som er i stand til å lagre jern i cellens cytosol. Cytosolisk ferritin består av to underenheter, den lette kjeden (L-ferritin) og den tunge kjeden (H-ferritin) som samles i forskjellige proporsjoner for å danne apo-ferritinskall. Ferritin nanoskall består av 24 underenheter av L- og H-kjedene som skaper et hulrom der intracellulært jern samles opp. Det lagrede jernet frigjøres og gjøres tilgjengelig for cellulære behov ved nedbrytning av ferritin. Ferritin kan binde, oksidere og lagre opptil 4500 Fe(II)-atomer, og forhindrer jernmediert oksidativt stress. Dette oppnås ved å regulere ferritinsyntesen i henhold til cellulært jerninnhold og oksidativt stress på både post-transkripsjonelle (via Iron Responsive Element (IRE)-regulatorisk protein (IRP)-system) og transkripsjonsnivåer. Små mengder ferritin er tilstede i blodet og består av ferritin L, en glykosylert form av L kalt ferritin G, og spor av ferritin H. Det utskilles først og fremst av makrofager, hepatocytter og lymfoide celler, men de fleste aspekter av sekresjonen forblir ukjente. Serumferritin har bred klinisk nytte først og fremst som en indikator på intracellulære jernlagre.

Årsakene til økt serumferritin er mange, inkludert primære og sekundære jernoverbelastningsforstyrrelser, men også tilstander der serumferritin øker uforholdsmessig i forhold til kroppens jernlagre som kronisk leversykdom, inflammatoriske og metabolske forstyrrelser som ofte observeres i kliniske omgivelser. . Derfor krever diagnosen hyperferritinemi en systematisk strategi inkludert personlig og familiehistorie, biokjemiske og instrumentelle tester. I tillegg forårsaker endringer i reguleringen av ferritinsyntese på grunn av mutasjoner i det jernsensitive elementet L-ferritin (IRE) arvelig hyperferritinemi kataraktsyndrom (HHCS), en arvelig sykdom karakterisert ved forhøyet serumferritin uten jernoverskudd og tidlig start av bilateralt grå stær. Nylig har en andre dominerende form for genetisk hyperferritinemi uten jernoverbelastning eller grå stær blitt rapportert. Aminosyresubstitusjoner i posisjon 26, 27 og 30 i heterozygot tilstand i L-ferritin A-helixen er funnet hos disse pasientene. Det resulterende ferritinet virker uvanlig mottakelig for glykosylering, noe som fører til serumglykosylerte ferritinverdier konsekvent >90 %. Årsaken til utviklingen av hyperferritinemi og hyperglykosylering assosiert med disse mutante formene av ferritin er ikke fastslått. Det er trolig knyttet til økt sekresjon, men kan også bidra til forsinket clearance. Noen tilfeller av hyperferritinemi er fortsatt uforklarlige, og det foreløpig ukjente kandidatgenet som vi tror vi har identifisert blant kandidatgener må valideres i en større populasjon av individer med de oppførte egenskapene.

Hovedmålet med studien er å sekvensere kandidatgenet som dukket opp fra tidligere studier som mutert hos pasienter med samme kliniske egenskaper.

Det sekundære målet er å inkludere kandidatgenet i rutinemessig genetisk diagnose av personer med hyperferritinemi uten overbelastning av jern i vev.

Studien vil vare i omtrent 12 måneder den tiden som trengs for utvinning av pasienter med en genetisk diagnose som ennå ikke er definert, analyse av medisinske journaler og forskning av DNA-prøven lagret ved Laboratory of Cytogenetics and Medical Genetics ved San Gerardo Hospital og genetisk analyse av Neste generasjons sekvensering. Selv om studien er enkel i sin idé, krever den en svært nøye organisering av tilgang og overvåking av utvalgte pasienter som krever tilstedeværelse av en studieleder dedikert til prosjektet.