Gène candidat de l'hyperferritinémie (HyFerr)

La ferritine est une protéine ubiquitaire capable de stocker le fer dans le cytosol cellulaire. La ferritine cytosolique est constituée de deux sous-unités, la chaîne légère (L-ferritine) et la chaîne lourde (H-ferritine) qui s'assemblent dans des proportions différentes pour former des coquilles d'apo-ferritine. Les nanocoquilles de ferritine sont constituées de 24 sous-unités des chaînes L et H qui créent une cavité dans laquelle le fer intracellulaire est collecté. Le fer stocké est libéré et rendu disponible pour les besoins cellulaires par la dégradation de la ferritine. La ferritine peut lier, oxyder et stocker jusqu'à 4500 atomes de Fe(II), empêchant le stress oxydatif induit par le fer. Ceci est réalisé en régulant la synthèse de la ferritine en fonction de la teneur en fer cellulaire et du stress oxydatif aux niveaux post-transcriptionnel (via le système de protéine régulatrice de l'élément réactif au fer (IRE)) et transcriptionnel. De petites quantités de ferritine sont présentes dans le sang et consistent en ferritine L, une forme glycosylée de L appelée ferritine G, et des traces de ferritine H. Il est sécrété principalement par les macrophages, les hépatocytes et les cellules lymphoïdes, mais la plupart des aspects de sa sécrétion restent inconnus. La ferritine sérique a une large utilité clinique principalement en tant qu'indicateur des réserves de fer intracellulaires.

Les causes de l'augmentation de la ferritine sérique sont nombreuses, y compris les troubles de surcharge en fer primaires et secondaires, mais aussi les conditions dans lesquelles la ferritine sérique est augmentée de manière disproportionnée par rapport aux réserves de fer de l'organisme telles que les maladies chroniques du foie, les troubles inflammatoires et métaboliques fréquemment observés en milieu clinique. . Par conséquent, le diagnostic d'hyperferritinémie nécessite une stratégie systématique comprenant des antécédents personnels et familiaux, des tests biochimiques et instrumentaux. De plus, des altérations de la régulation de la synthèse de la ferritine dues à des mutations de l'élément sensible au fer, la L-ferritine (IRE), provoquent le syndrome d'hyperferritinémie-cataracte héréditaire (SHCH), une maladie héréditaire caractérisée par une ferritine sérique élevée sans surcharge en fer et l'apparition précoce de lésions bilatérales. cataractes. Récemment, une deuxième forme dominante d'hyperferritinémie génétique sans surcharge en fer ni cataracte a été rapportée. Des substitutions d'acides aminés aux positions 26, 27 et 30 à l'état hétérozygote dans l'hélice de la L-ferritine A ont été trouvées chez ces patients. La ferritine résultante semble exceptionnellement sensible à la glycosylation, conduisant à des valeurs de ferritine glycosylée sérique constamment > 90 %. La raison du développement de l'hyperferritinémie et de l'hyperglycosylation associée à ces formes mutantes de ferritine n'a pas été établie. Elle est probablement liée à une augmentation de la sécrétion, mais peut également contribuer à retarder la clairance. Certains cas d'hyperferritinémie restent encore inexpliqués, et le gène candidat actuellement inconnu que nous pensons avoir identifié parmi les gènes candidats doit être validé dans une population plus large de sujets présentant les caractéristiques listées.

L'objectif principal de l'étude est de séquencer le gène candidat issu d'études précédentes tel qu'il a muté chez des patients présentant les mêmes caractéristiques cliniques.

L'objectif secondaire est d'inclure le gène candidat dans le diagnostic génétique de routine des sujets atteints d'hyperferritinémie sans surcharge tissulaire en fer.

L'étude durera environ 12 mois, le temps nécessaire à la récupération des patients avec un diagnostic génétique non encore défini, à l'analyse des dossiers médicaux et à la recherche de l'échantillon d'ADN stocké au Laboratoire de cytogénétique et de génétique médicale de l'hôpital San Gerardo et à l'analyse génétique par Séquençage de nouvelle génération. L'étude, bien que simple dans son idée, nécessite une organisation très soignée de l'accès et du suivi des patients sélectionnés qui nécessitent la présence d'un responsable d'étude dédié au projet.