Gen candidato de hiperferritinemia (HyFerr)

La ferritina es una proteína ubicua capaz de almacenar hierro en el citosol celular. La ferritina citosólica consta de dos subunidades, la cadena ligera (L-ferritina) y la cadena pesada (H-ferritina) que se ensamblan en diferentes proporciones para formar capas de apo-ferritina. Las nanocapas de ferritina constan de 24 subunidades de las cadenas L y H que crean una cavidad en la que se acumula el hierro intracelular. El hierro almacenado se libera y queda disponible para las necesidades celulares mediante la degradación de la ferritina. La ferritina puede unir, oxidar y almacenar hasta 4500 átomos de Fe(II), lo que previene el estrés oxidativo mediado por el hierro. Esto se logra mediante la regulación de la síntesis de ferritina de acuerdo con el contenido de hierro celular y el estrés oxidativo tanto a nivel postranscripcional (a través del sistema de proteína reguladora (IRP) del elemento sensible al hierro (IRE)) como transcripcional. Pequeñas cantidades de ferritina están presentes en la sangre y consisten en ferritina L, una forma glicosilada de L llamada ferritina G y trazas de ferritina H. Es secretado principalmente por macrófagos, hepatocitos y células linfoides, pero la mayoría de los aspectos de su secreción aún se desconocen. La ferritina sérica tiene una amplia utilidad clínica principalmente como indicador de las reservas de hierro intracelular.

Las causas del aumento de la ferritina sérica son numerosas, incluidos los trastornos de sobrecarga de hierro primarios y secundarios, pero también las condiciones en las que la ferritina sérica aumenta de manera desproporcionada con respecto a las reservas de hierro del cuerpo, como la enfermedad hepática crónica, los trastornos inflamatorios y metabólicos que se observan con frecuencia en el entorno clínico. . Por lo tanto, el diagnóstico de hiperferritinemia requiere una estrategia sistemática que incluya antecedentes personales y familiares, pruebas bioquímicas e instrumentales. Además, las alteraciones en la regulación de la síntesis de ferritina debidas a mutaciones en el elemento L-ferritina sensible al hierro (IRE) provocan el síndrome de cataratas con hiperferritinemia hereditaria (HHCS), una enfermedad hereditaria caracterizada por niveles elevados de ferritina sérica sin sobrecarga de hierro y aparición temprana de cataratas bilaterales. cataratas Recientemente, se informó una segunda forma dominante de hiperferritinemia genética sin sobrecarga de hierro ni cataratas. En estos pacientes se han encontrado sustituciones de aminoácidos en las posiciones 26, 27 y 30 en el estado heterocigoto en la hélice de L-ferritina A. La ferritina resultante parece inusualmente susceptible a la glicosilación, lo que conduce a valores de ferritina glicosilada en suero consistentemente >90%. No se ha establecido el motivo del desarrollo de hiperferritinemia e hiperglucosilación asociadas con estas formas mutantes de ferritina. Probablemente esté relacionado con el aumento de la secreción, pero también puede contribuir al retraso en la eliminación. Algunos casos de hiperferritinemia siguen sin explicación, y el gen candidato actualmente desconocido que creemos haber identificado entre los genes candidatos debe validarse en una población más grande de sujetos con las características enumeradas.

El objetivo principal del estudio es secuenciar el gen candidato que surgió de estudios previos como mutado en pacientes con las mismas características clínicas.

El objetivo secundario es incluir el gen candidato en el diagnóstico genético de rutina de sujetos con hiperferritinemia sin sobrecarga tisular de hierro.

El estudio tendrá una duración aproximada de 12 meses el tiempo necesario para la recuperación de pacientes con diagnóstico genético aún no definido, análisis de historias clínicas e investigación de la muestra de ADN almacenada en el Laboratorio de Citogenética y Genética Médica del Hospital San Gerardo y análisis genético por Secuenciación de próxima generación. El estudio, aunque simple en su idea, requiere una organización muy cuidadosa de acceso y seguimiento de pacientes seleccionados que requieren la presencia de un director de estudio dedicado al proyecto.