Gene candidato all'iperferritinemia (HyFerr)

La ferritina è una proteina ubiquitaria in grado di immagazzinare il ferro nel citosol cellulare. La ferritina citosolica è costituita da due subunità, la catena leggera (L-ferritina) e la catena pesante (H-ferritina) che si assemblano in proporzioni diverse per formare gusci di apo-ferritina. I nanogusci di ferritina sono costituiti da 24 subunità delle catene L e H che creano una cavità in cui viene raccolto il ferro intracellulare. Il ferro immagazzinato viene rilasciato e reso disponibile per i bisogni cellulari dalla degradazione della ferritina. La ferritina può legare, ossidare e immagazzinare fino a 4500 atomi di Fe (II), prevenendo lo stress ossidativo mediato dal ferro. Ciò si ottiene regolando la sintesi di ferritina in base al contenuto di ferro cellulare e allo stress ossidativo sia a livello post-trascrizionale (tramite il sistema Iron Responsive Element (IRE)-regulatory protein (IRP)) che a livello trascrizionale. Piccole quantità di ferritina sono presenti nel sangue e sono costituite da ferritina L, una forma glicosilata di L chiamata ferritina G, e tracce di ferritina H. È secreto principalmente da macrofagi, epatociti e cellule linfoidi, ma la maggior parte degli aspetti della sua secrezione rimane sconosciuta. La ferritina sierica ha un'ampia utilità clinica principalmente come indicatore dei depositi intracellulari di ferro.

Le cause dell'aumento della ferritina sierica sono numerose, compresi i disturbi da sovraccarico di ferro primario e secondario, ma anche le condizioni in cui la ferritina sierica è aumentata in modo sproporzionato rispetto alle riserve di ferro dell'organismo come malattie epatiche croniche, disturbi infiammatori e metabolici che si osservano frequentemente in ambito clinico . Pertanto, la diagnosi di iperferritinemia richiede una strategia sistematica che comprenda anamnesi personale e familiare, test biochimici e strumentali. Inoltre, le alterazioni nella regolazione della sintesi di ferritina dovute a mutazioni dell'elemento ferro-sensibile L-ferritina (IRE) causano la sindrome da iperferritinemia ereditaria della cataratta (HHCS), una malattia ereditaria caratterizzata da ferritina sierica elevata senza sovraccarico di ferro e insorgenza precoce di cataratta. Recentemente è stata segnalata una seconda forma dominante di iperferritinemia genetica senza sovraccarico di ferro o cataratta. In questi pazienti sono state trovate sostituzioni di amminoacidi nelle posizioni 26, 27 e 30 nello stato eterozigote nell'elica della L-ferritina A. La ferritina risultante appare insolitamente suscettibile alla glicosilazione, portando a valori sierici di ferritina glicosilata costantemente >90%. La ragione dello sviluppo dell'iperferritinemia e dell'iperglicosilazione associate a queste forme mutanti di ferritina non è stata stabilita. È probabilmente correlato all'aumento della secrezione, ma può anche contribuire a una clearance ritardata. Alcuni casi di iperferritinemia rimangono ancora inspiegabili e il gene candidato attualmente sconosciuto che pensiamo di aver identificato tra i geni candidati necessita di essere validato in una popolazione più ampia di soggetti con le caratteristiche elencate.

L'obiettivo primario dello studio è quello di sequenziare il gene candidato emerso da studi precedenti come mutato in pazienti con le stesse caratteristiche cliniche.

L'obiettivo secondario è includere il gene candidato nella diagnosi genetica di routine di soggetti con iperferritinemia senza sovraccarico di ferro tissutale.

Lo studio durerà circa 12 mesi il tempo necessario per il recupero dei pazienti con diagnosi genetica non ancora definita, analisi delle cartelle cliniche e ricerca del campione di DNA conservato presso il Laboratorio di Citogenetica e Genetica Medica dell'Ospedale San Gerardo e analisi genetica da parte di Sequenziamento di nuova generazione. Lo studio, seppur semplice nella sua ideazione, richiede un'organizzazione molto attenta degli accessi e del monitoraggio di pazienti selezionati che richiedono la presenza di un responsabile dello studio dedicato al progetto.