Kandidaat-gen voor hyperferritinemie (HyFerr)

Ferritine is een alomtegenwoordig eiwit dat in staat is ijzer op te slaan in het celcytosol. Cytosolisch ferritine bestaat uit twee subeenheden, de lichte keten (L-ferritine) en de zware keten (H-ferritine) die in verschillende verhoudingen samenkomen om apo-ferritine-omhulsels te vormen. Ferritin nanoshells bestaan ​​uit 24 subeenheden van de L- en H-ketens die een holte creëren waarin intracellulair ijzer wordt verzameld. Het opgeslagen ijzer wordt vrijgegeven en beschikbaar gemaakt voor cellulaire behoeften door de afbraak van ferritine. Ferritine kan tot 4500 Fe(II)-atomen binden, oxideren en opslaan, waardoor door ijzer gemedieerde oxidatieve stress wordt voorkomen. Dit wordt bereikt door de ferritinesynthese te reguleren op basis van het cellulair ijzergehalte en oxidatieve stress, zowel op post-transcriptioneel (via het Iron Responsive Element (IRE)-regulatory protein (IRP)-systeem) als op transcriptioneel niveau. Kleine hoeveelheden ferritine zijn aanwezig in het bloed en bestaan ​​uit ferritine L, een geglycosyleerde vorm van L genaamd ferritine G, en sporen van ferritine H. Het wordt voornamelijk uitgescheiden door macrofagen, hepatocyten en lymfoïde cellen, maar de meeste aspecten van de uitscheiding blijven onbekend. Serumferritine heeft een breed klinisch nut, voornamelijk als indicator van intracellulaire ijzervoorraden.

De oorzaken van verhoogd serumferritine zijn talrijk, waaronder primaire en secundaire ijzerstapelingsstoornissen, maar ook aandoeningen waarbij serumferritine onevenredig verhoogd is ten opzichte van de ijzervoorraden van het lichaam, zoals chronische leverziekte, ontstekings- en stofwisselingsstoornissen die vaak worden waargenomen in de klinische setting. . Daarom vereist de diagnose van hyperferritinemie een systematische strategie met inbegrip van persoonlijke en familiegeschiedenis, biochemische en instrumentele tests. Bovendien veroorzaken veranderingen in de regulatie van de ferritinesynthese als gevolg van mutaties in het ijzergevoelige element L-ferritine (IRE) erfelijk hyperferritinemie-cataractsyndroom (HHCS), een erfelijke ziekte die wordt gekenmerkt door een verhoogd serum-ferritine zonder ijzerstapeling en een vroeg begin van bilaterale staar. Onlangs is een tweede dominante vorm van genetische hyperferritinemie zonder ijzerstapeling of cataract gemeld. Bij deze patiënten zijn aminozuursubstituties gevonden op de posities 26, 27 en 30 in de heterozygote toestand in de L-ferritine A-helix. Het resulterende ferritine lijkt ongewoon gevoelig voor glycosylering, wat consequent leidt tot serumwaarden van geglycosyleerd ferritine >90%. De reden voor de ontwikkeling van hyperferritinemie en hyperglycosylering geassocieerd met deze gemuteerde vormen van ferritine is niet vastgesteld. Het houdt waarschijnlijk verband met een verhoogde secretie, maar kan ook bijdragen aan een vertraagde klaring. Sommige gevallen van hyperferritinemie blijven nog steeds onverklaard, en het op dit moment onbekende kandidaat-gen waarvan we denken dat we het onder de kandidaat-genen hebben geïdentificeerd, moet worden gevalideerd in een grotere populatie van proefpersonen met de vermelde kenmerken.

Het primaire doel van de studie is om het kandidaat-gen te sequensen dat uit eerdere studies naar voren kwam als gemuteerd bij patiënten met dezelfde klinische kenmerken.

Het secundaire doel is om het kandidaat-gen op te nemen in de routinematige genetische diagnose van patiënten met hyperferritinemie zonder ijzerstapeling in het weefsel.

De studie zal ongeveer 12 maanden duren, de tijd die nodig is voor het herstel van patiënten met een nog niet gedefinieerde genetische diagnose, analyse van medische dossiers en onderzoek van het DNA-monster dat is opgeslagen in het Laboratorium voor Cytogenetica en Medische Genetica van het San Gerardo-ziekenhuis en genetische analyse door Sequentiebepaling van de volgende generatie. De studie, hoewel eenvoudig van opzet, vereist een zeer zorgvuldige organisatie van toegang tot en monitoring van geselecteerde patiënten die de aanwezigheid vereisen van een studiemanager die zich toelegt op het project.