Hyperferritinæmi kandidatgen (HyFerr)

Ferritin er et allestedsnærværende protein, der er i stand til at lagre jern i cellens cytosol. Cytosolisk ferritin består af to underenheder, den lette kæde (L-ferritin) og den tunge kæde (H-ferritin), der samles i forskellige proportioner for at danne apo-ferritinskaller. Ferritin nanoskaller består af 24 underenheder af L- og H-kæderne, der skaber et hulrum, hvori intracellulært jern opsamles. Det lagrede jern frigives og stilles til rådighed for cellulære behov ved nedbrydning af ferritin. Ferritin kan binde, oxidere og lagre op til 4500 Fe(II)-atomer, hvilket forhindrer jern-medieret oxidativ stress. Dette opnås ved at regulere ferritinsyntesen i henhold til cellulært jernindhold og oxidativt stress på både post-transkriptionelle (via Iron Responsive Element (IRE)-regulatorisk protein (IRP)-system) og transkriptionelle niveauer. Små mængder ferritin er til stede i blodet og består af ferritin L, en glykosyleret form af L kaldet ferritin G, og spor af ferritin H. Det udskilles primært af makrofager, hepatocytter og lymfoide celler, men de fleste aspekter af dets sekretion forbliver ukendte. Serumferritin har bred klinisk anvendelighed primært som en indikator for intracellulære jernlagre.

Årsagerne til øget serumferritin er talrige, herunder primære og sekundære jernoverbelastningsforstyrrelser, men også tilstande, hvor serumferritin øges uforholdsmæssigt i forhold til kroppens jernlagre, såsom kronisk leversygdom, inflammatoriske og metaboliske lidelser, der hyppigt observeres i kliniske omgivelser . Derfor kræver diagnosen hyperferritinæmi en systematisk strategi, herunder personlig og familiehistorie, biokemiske og instrumentelle tests. Derudover forårsager ændringer i reguleringen af ​​ferritinsyntese på grund af mutationer i det jernfølsomme element L-ferritin (IRE) arveligt hyperferritinæmi kataraktsyndrom (HHCS), en arvelig sygdom karakteriseret ved forhøjet serumferritin uden jernoverbelastning og tidlig indtræden af ​​bilateralt grå stær. For nylig er en anden dominerende form for genetisk hyperferritinæmi uden jernoverbelastning eller grå stær blevet rapporteret. Aminosyresubstitutioner i positionerne 26, 27 og 30 i den heterozygote tilstand i L-ferritin A helixen er blevet fundet hos disse patienter. Det resulterende ferritin ser ud til at være usædvanligt modtageligt for glycosylering, hvilket fører til serumglycosylerede ferritinværdier konsekvent >90%. Årsagen til udviklingen af ​​hyperferritinæmi og hyperglykosylering forbundet med disse mutante former for ferritin er ikke blevet fastlagt. Det er sandsynligvis relateret til øget sekretion, men kan også bidrage til forsinket clearance. Nogle tilfælde af hyperferritinæmi forbliver stadig uforklarlige, og det i øjeblikket ukendte kandidatgen, som vi tror, ​​vi har identificeret blandt kandidatgener, skal valideres i en større population af forsøgspersoner med de anførte egenskaber.

Det primære formål med undersøgelsen er at sekventere kandidatgenet, der fremkom fra tidligere undersøgelser, som muteret hos patienter med de samme kliniske egenskaber.

Det sekundære mål er at inkludere kandidatgenet i den rutinemæssige genetiske diagnose af forsøgspersoner med hyperferritinæmi uden vævsjernoverbelastning.

Undersøgelsen vil vare omkring 12 måneder, den tid, der er nødvendig for helbredelse af patienter med en genetisk diagnose, der endnu ikke er defineret, analyse af lægejournaler og forskning af DNA-prøven opbevaret på Laboratory of Cytogenetics and Medical Genetics på San Gerardo Hospital og genetisk analyse af Næste generations sekvensering. Selv om undersøgelsen er enkel i sin idé, kræver den en meget omhyggelig tilrettelæggelse af adgang og overvågning af udvalgte patienter, som kræver tilstedeværelsen af ​​en undersøgelsesleder dedikeret til projektet.