Kandidatengen für Hyperferritinämie (HyFerr)

Ferritin ist ein allgegenwärtiges Protein, das Eisen im Zytosol der Zelle speichern kann. Cytosolisches Ferritin besteht aus zwei Untereinheiten, der leichten Kette (L-Ferritin) und der schweren Kette (H-Ferritin), die sich in unterschiedlichen Anteilen zu Apo-Ferritin-Hüllen zusammenfügen. Ferritin-Nanoschalen bestehen aus 24 Untereinheiten der L- und H-Ketten, die einen Hohlraum bilden, in dem intrazelluläres Eisen gesammelt wird. Das gespeicherte Eisen wird durch den Abbau von Ferritin freigesetzt und für den zellulären Bedarf verfügbar gemacht. Ferritin kann bis zu 4500 Fe(II)-Atome binden, oxidieren und speichern und so eisenvermittelten oxidativen Stress verhindern. Dies wird erreicht, indem die Ferritinsynthese entsprechend dem zellulären Eisengehalt und oxidativem Stress sowohl auf posttranskriptionaler (über das Iron Responsive Element (IRE)-regulatorisches Protein (IRP)-System) als auch auf transkriptioneller Ebene reguliert wird. Geringe Mengen an Ferritin sind im Blut vorhanden und bestehen aus Ferritin L, einer glykosylierten Form von L, genannt Ferritin G, und Spuren von Ferritin H. Es wird hauptsächlich von Makrophagen, Hepatozyten und lymphoiden Zellen sezerniert, aber die meisten Aspekte seiner Sekretion bleiben unbekannt. Serumferritin hat einen breiten klinischen Nutzen, hauptsächlich als Indikator für intrazelluläre Eisenspeicher.

Die Ursachen für erhöhtes Serum-Ferritin sind zahlreich, darunter primäre und sekundäre Eisenüberladungserkrankungen, aber auch Zustände, bei denen das Serum-Ferritin überproportional zu den Eisenspeichern des Körpers erhöht ist, wie chronische Lebererkrankungen, entzündliche und Stoffwechselstörungen, die im klinischen Umfeld häufig beobachtet werden . Daher erfordert die Diagnose einer Hyperferritinämie eine systematische Strategie, die persönliche und familiäre Anamnese, biochemische und instrumentelle Tests umfasst. Darüber hinaus verursachen Veränderungen in der Regulation der Ferritinsynthese aufgrund von Mutationen im eisensensitiven Element L-Ferritin (IRE) das hereditäre Hyperferritinämie-Kataraktsyndrom (HHCS), eine Erbkrankheit, die durch erhöhtes Serumferritin ohne Eisenüberladung und frühen beidseitigen Beginn gekennzeichnet ist Katarakte. Kürzlich wurde über eine zweite dominante Form der genetischen Hyperferritinämie ohne Eisenüberladung oder Katarakt berichtet. Bei diesen Patienten wurden Aminosäuresubstitutionen an den Positionen 26, 27 und 30 im heterozygoten Zustand in der L-Ferritin A-Helix gefunden. Das resultierende Ferritin scheint ungewöhnlich anfällig für Glykosylierung zu sein, was zu dauerhaft glykosylierten Ferritinwerten im Serum von >90 % führt. Der Grund für die Entwicklung von Hyperferritinämie und Hyperglykosylierung im Zusammenhang mit diesen mutierten Formen von Ferritin wurde nicht ermittelt. Es hängt wahrscheinlich mit einer erhöhten Sekretion zusammen, kann aber auch zu einer verzögerten Clearance beitragen. Einige Fälle von Hyperferritinämie bleiben immer noch ungeklärt, und das derzeit unbekannte Kandidatengen, von dem wir glauben, dass wir es unter den Kandidatengenen identifiziert haben, muss in einer größeren Population von Probanden mit den aufgeführten Merkmalen validiert werden.

Das primäre Ziel der Studie ist die Sequenzierung des Kandidatengens, das sich aus früheren Studien als mutiert bei Patienten mit den gleichen klinischen Merkmalen herausgestellt hat.

Das sekundäre Ziel besteht darin, das Kandidatengen in die genetische Routinediagnostik von Patienten mit Hyperferritinämie ohne Gewebeeisenüberladung aufzunehmen.

Die Studie wird etwa 12 Monate dauern, die Zeit, die für die Genesung von Patienten mit einer noch nicht definierten genetischen Diagnose, die Analyse von Krankenakten und die Untersuchung der im Labor für Zytogenetik und medizinische Genetik des San Gerardo Hospital gelagerten DNA-Probe und die genetische Analyse benötigt wird Sequenzierung der nächsten Generation. Die Studie ist zwar einfach in ihrer Idee, erfordert jedoch eine sehr sorgfältige Organisation des Zugangs und der Überwachung ausgewählter Patienten, die die Anwesenheit eines Studienleiters erfordern, der sich dem Projekt widmet.