Prednisolonin antaminen potilaille, joilla on selittämättömiä toistuvia keskenmenoja (PREMI)

Perustelut:

Toistuva keskenmeno (RM) määritellään kahdeksi tai useammaksi spontaaniksi keskenmenoksi. Se vaikuttaa 3 %:iin kaikista hedelmällisistä pareista ja alle 50 %:lla perimmäinen syy voidaan tunnistaa. Toistaiseksi yksikään naisilla, joilla on selittämätön RM, testattu hoito ei osoittanut elävänä syntyvyyden (LBR) paranemista.

Koska sikiö on puoliallografti, joka välttää äidin immuunihyljinnän normaalissa raskaudessa, monet tutkimukset ehdottivat immunologisen mekanismin osallistumista RM:ään.

Glukokortikoidit voivat vaikuttaa näihin mekanismeihin. Äskettäinen meta-analyysi on todellakin osoittanut prednisolonihoidon suotuisan vaikutuksen elävänä syntyvyyden määrään (RR 1,58, 95 % CI 1,23-2,02). Mukana olevissa kokeissa ei kuitenkaan ollut riittävää tehoa, niiden mukaanottokriteerit poikkesivat toisistaan ​​tai ne sisälsivät samanaikaista interventiota hepariinin ja aspiriinin kanssa. Lisäksi useimmat potilaat valittiin aiemman kohdun biopsian luonnollisen tappajasolutiheyden perusteella, vaikka tämä ei ole vielä osoittautunut päteväksi biomarkkeriksi.

Tavoitteet:

Arvioida prednisolonin antamisen tehokkuutta lumelääkkeeseen verrattuna LBR:ssä valittamattomalla naisilla, joilla on selittämätön RM.

Toissijaisesti tutkitaan prednisolonin tehoa LBR:ään eri alaryhmissä, prednisolonin siedettävyyttä ja turvallisuutta, kustannustehokkuutta ja vaikutusta immuunisolutasoon.

Tärkeimmät tutkimuksen parametrit/päätepisteet:

Ensisijainen tulos: elävänä syntyvyys Toissijainen tulos: keskenmenojen määrä, jatkuva raskausaste, haittatapahtumat (mukaan lukien sivuvaikutukset ja raskauden komplikaatiot), desituuaalinen immuunisolutaso ja suorat kustannukset.

Kokeilusuunnittelu:

Satunnaistettu kaksoissokkoutettu, lumekontrolloitu monikeskuskliininen tutkimus. Seurantajakso päättyy 3 kuukautta synnytyksen jälkeen (12 kuukautta satunnaistamisen jälkeen).

Kokeilupopulaatio:

Naiset, joilla on selittämätön toistuva keskenmeno, mukaan lukien vähintään 2 keskenmenoa, iältään 18–39 vuotta, rekrytoidaan uuteen raskauteen, jonka AD <7 viikkoa, 10 osallistujakeskuksesta Alankomaissa (koordinoiva keskus Leiden University Medical Centre, LUMC).

Selittämättömien toistuvien keskenmenojen diagnosointi perustuu viimeisimpään ESHRE-ohjeeseen.

Interventio:

Täydellisen diagnostisen tutkimuksen jälkeen kelvollisia naisia ​​pyydetään ottamaan näyte kuukautisverestä. Sitten potilaat satunnaistetaan saamaan prednisolonia tai lumelääkettä seuraavassa raskaudessa. Naiset jaetaan satunnaisesti suhteessa 1:1 prednisolonitabletteihin (20 mg päivässä 6 viikon ajan, 10 mg päivässä 1 viikon ajan, 5 mg päivässä 1 viikon ajan) tai identtisiin lumetabletteihin.

Osallistujat saavat tämän jälkeen synnytyskäyntejä normaalihoidon mukaisesti oman hoitavan lääkärinsä kanssa. Kaikkia potilaita pyydetään täyttämään kyselylomakkeet satunnaistamisen yhteydessä sekä 3, 6 ja 12 kuukautta satunnaistamisen jälkeen. LUMC- ja Radboud MC -tutkimukseen osallistuvien potilaiden alaryhmässä tehdään lisäanalyysejä, joiden tarkoituksena on selvittää prednisolonin vaikutus eri immuunisolupopulaatioiden tasoon keskenmenokudoksessa tai istukassa.

Kliiniseen tutkimukseen liittyvät eettiset näkökohdat, mukaan lukien odotettu hyöty yksittäiselle koehenkilölle tai tutkimushenkilöiden edustamalle potilasryhmälle sekä rasitteen ja riskien luonne ja laajuus:

PREMI-tutkimuksessa tutkijat arvioivat prednisolonin vaikutusta RM-potilaiden elävien syntyvyyden määrään satunnaistetussa lumekontrolloidussa tutkimuksessa. Kokeiluun osallistumisen riskit ja taakka arvioidaan pieniksi. Osallistumisen riski on prednisolonin käytön riski; On olemassa merkittävää näyttöä siitä, että prednisoloni on tässä annoksessa ja ensimmäisen raskauskolmanneksen aikana turvallinen äidille ja sikiölle.

Potilaat voivat kuitenkin kokea esteitä osallistumiselle tähän tutkimukseen, mikä johtuu mahdollisesta plaseboryhmästä (jolla voi olla nollavaikutus raskauden lopputulokseen) sekä mahdollisista sivuvaikutuksista. Kun otetaan huomioon jälkimmäinen, aiemmassa toteutettavuustutkimuksessa mikään sivuvaikutus ei ollut tarpeeksi vakava, jotta naiset olisivat lopettaneet lääkkeiden käytön. Lisäksi, jotta saataisiin mahdollisimman pätevät tulokset, ei ole muuta kiinteää tapaa vastata tähän tutkimuskysymykseen kuin suorittamalla hyvin suunniteltu kaksoissokkoutettu lumekontrolloitu RCT.