Podawanie prednizolonu u pacjentów z niewyjaśnionymi nawracającymi poronieniami (PREMI)

Racjonalne uzasadnienie:

Poronienia nawracające (RM) definiuje się jako 2 lub więcej samoistnych poronień. Dotyka 3% wszystkich płodnych par, a u mniej niż 50% można zidentyfikować przyczynę. Jak dotąd żadna z terapii testowanych u kobiet z niewyjaśnionym RM nie wykazała poprawy wskaźnika żywych urodzeń (LBR).

Ponieważ płód jest pół-allograftem, który unika odrzucenia immunologicznego przez matkę w normalnej ciąży, wiele badań sugerowało udział mechanizmu immunologicznego w RM.

Glikokortykosteroidy mogą mieć wpływ na te mechanizmy. Rzeczywiście, niedawna metaanaliza wykazała korzystny wpływ leczenia prednizolonem na wskaźnik żywych urodzeń (RR 1,58, 95% CI 1,23-2,02). Włączone badania miały jednak niewystarczającą moc, różniły się kryteriami włączenia lub obejmowały interwencję heparyny i aspiryny. Ponadto większość pacjentek została wybrana na podstawie gęstości komórek NK w poprzedniej biopsji macicy, chociaż nie udowodniono jeszcze, że jest to ważny biomarker.

Cele:

Ocena skuteczności podawania prednizolonu w porównaniu z placebo na LBR w niewyselekcjonowanej populacji kobiet z niewyjaśnionym RM.

Po drugie, badana jest skuteczność prednizolonu na LBR w różnych podgrupach, tolerancja i bezpieczeństwo prednizolonu, opłacalność i wpływ na poziomy komórek odpornościowych.

Główne parametry badania/punkty końcowe:

Główny wynik: wskaźnik żywych urodzeń Wynik drugorzędny: wskaźnik poronień, wskaźnik trwających ciąż, zdarzenia niepożądane (w tym skutki uboczne i powikłania ciąży), poziom komórek odpornościowych w potomstwie i koszty bezpośrednie.

Projekt próbny:

Randomizowane, podwójnie ślepe, wieloośrodkowe badanie kliniczne kontrolowane placebo. Okres obserwacji kończy się 3 miesiące po porodzie (12 miesięcy po randomizacji).

Populacja próbna:

Kobiety z niewyjaśnionymi nawracającymi poronieniami, w tym co najmniej 2 poronieniami, w wieku 18-39 lat są rekrutowane w nowej ciąży z AD <7 tygodni z 10 uczestniczących ośrodków w Holandii (Centrum Koordynacyjne Leiden University Medical Centre, LUMC).

Rozpoznanie niewyjaśnionych nawracających poronień opiera się na najnowszych wytycznych ESHRE.

Interwencja:

Po pełnej diagnostyce kwalifikujące się kobiety zostaną poproszone o pobranie próbki krwi menstruacyjnej. Pacjentki są następnie losowo przydzielane do prednizolonu lub placebo w kolejnej ciąży. Kobiety są losowo przydzielane w stosunku 1:1 do tabletek prednizolonu (20 mg dziennie przez 6 tygodni, 10 mg dziennie przez 1 tydzień, 5 mg dziennie przez 1 tydzień) lub identycznych tabletek placebo.

Następnie uczestniczki otrzymają wizyty prenatalne zgodnie ze standardową opieką u własnego lekarza prowadzącego. Wszyscy pacjenci zostaną poproszeni o wypełnienie kwestionariuszy podczas randomizacji oraz 3, 6 i 12 miesięcy po randomizacji. W podgrupie pacjentek uczestniczących w LUMC i Radboud MC zostaną przeprowadzone dodatkowe analizy mające na celu wyjaśnienie wpływu prednizolonu na poziom różnych populacji komórek odpornościowych w tkance poronienia lub łożysku.

Względy etyczne związane z badaniem klinicznym, w tym oczekiwane korzyści dla indywidualnego uczestnika lub grupy pacjentów reprezentowanej przez uczestników badania, a także charakter i zakres obciążenia i ryzyka:

W badaniu PREMI badacze ocenią wpływ prednizolonu na wskaźnik urodzeń żywych u pacjentów z RM w randomizowanym, kontrolowanym placebo badaniu. Ryzyko i ciężar udziału w badaniu ocenia się jako niewielkie. Ryzyko uczestnictwa jest ryzykiem stosowania prednizolonu; istnieją istotne dowody na to, że prednizolon w tej dawce i stosowaniu w pierwszym trymestrze ciąży jest bezpieczny dla matki i płodu.

Pacjenci mogą jednak napotkać przeszkody w uczestnictwie w tym badaniu ze względu na możliwe przypisanie do ramienia placebo (z możliwym zerowym wpływem na wynik ciąży), jak również potencjalne skutki uboczne. Biorąc pod uwagę to drugie, w poprzednim badaniu wykonalności żadne skutki uboczne nie były na tyle poważne, aby kobiety przestały przyjmować leki. Co więcej, aby ustalić jak najbardziej miarodajne wyniki, nie ma innego solidnego sposobu odpowiedzi na to pytanie badawcze niż przeprowadzenie dobrze zaprojektowanego RCT z podwójnie ślepą próbą i kontrolą placebo.